CBD y THC para Lesiones en la Cabeza

La lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) es una de las principales causas de muerte en el mundo en personas menores de 45 años. La TBI, que se desencadena por concusiones provocadas en accidentes automovilísticos, caídas, deportes de contacto violentos o heridas por disparos de bala o apuñalamiento, afecta a 1,7 millones de estadounidenses al año. Es la causa de epilepsia que se identifica con mayor frecuencia en adultos.

Los costos sociales y económicos de la TBI son considerables dado que aquellos que sobreviven a lesiones en la cabeza severas a menudo sufren un deterioro conductual y neurológico permanente que afecta negativamente el aprendizaje y la memoria y, con frecuencia, requiere rehabilitación a largo plazo. Un estimativo de entre 4 y 6 millones de estadounidenses están discapacitados debido a la TBI. Incluso los casos de TBI que se presumen leves pueden provocar convulsiones postraumáticas, déficits cognitivos refractarios y una menor esperanza de vida.

Las modalidades de tratamiento para TBI son limitadas y existen pocas opciones farmacéuticas satisfactorias. La intervención quirúrgica, que implica extirpar partes del cráneo para reducir la presión intracraneal, es una medida de emergencia que salva la vida de un ser humano, aunque las secuelas pueden ser repugnantes.

Sin embargo, aún hay esperanzas, en parte gracias a la investigación científica patrocinada por el gobierno estadounidense y a extensas anécdotas de pacientes que consumen marihuana medicinal, que destaca el potencial de las terapias basadas en cannabinoides para la TBI.

La patente

En 1998, las Actas de la Academia Nacional de Ciencias publicaron un informe pionero sobre las propiedades neuroprotectoras del cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC), dos componentes principales de la marihuana. En coautoría con un equipo de investigadores (A. J. Hampson, M. Grimaldi, D. Wink y el premio Nobel Julius Axelrod) de los Institutos Nacionales de Salud Mental, este estudio preclínico realizado en ratas sería la base de una patente del gobierno estadounidense sobre “cannabinoides” como antioxidantes y neuroprotectores”.

La patente indica que se determinó que el CBD y THC “tienen una aplicación particular como neuroprotectores…  para limitar el daño neurológico después que sigue a las lesiones isquémicas, tales como derrames cerebrales y traumatismos”. Además, se consideró que estos cannabinoides vegetales eran útiles para tratar otras afecciones neurodegenerativas, “como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la demencia por VIH”.

Mientras que la TBI es el resultado de un golpe externo en el cráneo, un derrame cerebral es causado internamente por el bloqueo o la ruptura de una arteria. Sin embargo, la TBI y el ACV comparten una gran cantidad de similares características patológicas y mecanismos moleculares aberrantes.

La TBI y el derrame cerebral son lesiones agudas y potencialmente letales, que implican un ataque isquémico primario que interrumpe el flujo sanguíneo cerebral y destruye el tejido cerebral. Esto es seguido por una cascada de lesiones secundarias que, si no se controlan, pueden rebotar durante varias semanas o meses, lo que resulta en más daño cerebral, deterioro motriz y otros efectos secundarios, como falta de concentración, irritabilidad y problemas para dormir.

Si la causa es un vaso sanguíneo obstruido o un traumatismo externo, el trauma inicial desencadena una secuencia compleja de eventos moleculares que se caracterizada por la liberación masiva de glutamato (un neurotransmisor excitatorio) y el exceso de producción de especies reactivas de oxígeno (radicales libres) y otros compuestos inflamatorios. A su vez, el exceso de glutamato y estrés oxidativo producen lesiones microvasculares, rotura de la barrera hematoencefálica, tejido cerebral inflamado, disfunción mitocondrial, desequilibrio de iones de calcio, neurotoxicidad y muerte celular. La cascada de lesiones secundaria se asocia con el desarrollo de varios de los déficits neurológicos que se observan después de una TBI o un accidente cerebrovascular.

Cannabinoides al rescate

Un artículo de 2014 publicado en American Surgeon examinó cómo el uso de marihuana afectó a personas que padecían una lesión cerebral traumática. “Un examen positivo de THC se asocia con una disminución de la mortalidad en pacientes adultos que sufren una TBI”, concluyó el estudio.

Según este informe digno de mención llevado a cabo por los científicos del Centro Médico de la UCLA, las personas con TBI que consumen marihuana tienen menos probabilidades de fallecer y más probabilidades de vivir más tiempo que aquellos pacientes con TBI que se abstienen al consumo.

¿Cómo el cannabis y el THC, en particular, otorgan efectos neuroprotectores?

Los cannabinoides vegetales como el THC y el CBD imitan e incrementar la actividad de los cannabinoides endógenos que todos los mamíferos producen internamente. Los cannabinoides endógenos son parte del sistema endocannabinoide (ECS, por sus siglas en inglés). El ECS regula una gran cantidad de procesos fisiológicos que son relevantes para la TBI, como flujo sanguíneo cerebral, inflamación y neuroplasticidad.

Un artículo de 2011 publicado en el British Journal of Pharmacology describe el ECS como “un mecanismo de autoprotección” que se pone en marcha rápidamente en respuesta a un derrame cerebral o una TBI. En coautoría con el científico israelí Raphael Mechoulam, el artículo señala que los niveles de endocannabinoides en el cerebro aumentan de manera significativa durante e inmediatamente después de una TBI. Estos compuestos endógenos activan los receptores cannabinoides, conocidos como CB1 y CB2, que brindan protección contra los déficits neurológicos y motrices inducidos por la TBI.¹

El THC activa los mismos receptores, con efectos similares positivos para la salud.

De ratones knockout y hombres

Los receptores CB1 se concentran en el cerebro y sistema nervioso central de los mamíferos. La investigación preclínica que involucra modelos animales de TBI y derrame cerebral demostró que una mayor transmisión del receptor CB1 puede limitar la excitoxicidad perjudicial ya que inhibe la liberación de glutamato. Además, la activación del receptor CB1 dilata los vasos sanguíneos; por consiguiente, mejora el flujo sanguíneo cerebral (y el suministro de oxígeno y nutrientes al cerebro).

Sin embargo, estos beneficiosos cambios fisiológicos no fueron evidentes en ratones “knockout” genéticamente modificados que carecen de receptores CB1. Sin estos receptores cruciales, un animal es menos capaz de beneficiarse de las propiedades neuroprotectoras de los cannabinoides endógenos y cannabinoides vegetales.

En 2002, la revista Journal of Neuroscience informó que el impacto de la isquemia cerebral inducida es mucho más grave en los ratones knockout CB1 que en los ratones “de tipo salvaje” con receptores cannabinoides. Se demostró que la ausencia de CB1 exacerba el daño cerebral y los déficits cognitivos relacionados con la TBI, lo que indica que los receptores cannabinoides desempeñan un papel importante en la neuroprotección.

La paradoja del CB1

Mediante la manipulación de receptores cannabinoides y otros componentes del sistema endocannabinoide con compuestos sintéticos y derivados de plantas, científicos médicos pudieron reducir la lesión cerebral en experimentos con animales.

Sin embargo, el CB1 demostró ser un objetivo complicado.

En 2013, el International Journal of Molecular Science informó sobre cómo la TBI se ve afectada por variaciones diurnas del sistema endocannabinoide. Resulta que el índice de recuperación y supervivencia de las ratas de laboratorio con una concusión es significativamente mayor si se produce una TBI a la 1 a.m., cuando los receptores CB1 son menos robustos, en comparación si se produce a la 1 p.m., cuando la expresión del receptor CB1 alcanza su punto máximo.

Este descubrimiento fue en parte desconcertante debido a la función protectora del sistema endocannabinoide contra el traumatismo cerebral.

El ECS es un mediador complejo y de primera línea del estrés agudo, y el papel fundamental del receptor CB1 depende de una gran cantidad de variables, incluida la hora del día, la fase de la lesión isquémica y las concentraciones de endocannabinoides en el cerebro. Pequeñas y grandes cantidades de compuestos cannabinoides producen efectos opuestos. Una sobrecarga de estimulación de CB1 desencadenada por una TBI podría inhibir la expresión del receptor cannabinoide.

Cuando se libera exceso de glutamato, la actividad de CB1 incrementa para reducir la neurotransmisión excitotóxica. Sin embargo, el CB1 también regula la muerte celular y, por ende, actúa como un cambio entre la supervivencia celular y la muerte celular (apoptosis). La activación extrema de CB1 podría desencadenar la muerte celular, incluso mientras reduce la liberación de glutamato. Es posible que un antagonista CB1 débil (que bloquea la transmisión de CB1 parcialmente) pueda limitar la apoptosis y, al mismo tiempo, reducir la excitotoxicidad de glutamato.²

CB2 y neurogénesis

Luego de un deseo inicial con CB1, científicos médicos cambiaron su atención al receptor CB2 como un objetivo de desarrollo de fármacos para tratar la TBI. El receptor CB2 regula la función inmunológica e inflamación. Principalmente, se expresa en células inmunológicas, tejido metabólico y el sistema nervioso periférico.

La expresión del receptor CB2, a diferencia del CB1, no varía según la hora del día. Sin embargo, durante y luego del grave traumatismo en la cabeza, la expresión del receptor CB2 está “regulada positivamente” en el cerebro, lo que significa que estos receptores incrementan el número y la densidad en respuesta a la TBI. Según un estudio de 2015 que se publicó en Neurotherapeutics, “una regulación por incremento de CB2 sin cambios en CB1 se encontró en TBI”.

La investigación preclínica demostró que la señalización del receptor CB2 reduce muchos de los procesos moleculares que subyacen el deterioro neuronal y la muerte celular luego de una TBI. En 2012, el Journal of Neuropsychiatric Research informó que la activación del receptor CB2 atenúa el daño de la barrera hematoencefálica en un modelo de roedores con TBI. Dos años más tarde, el Journal of Neuroinflammation señaló que el receptor CB2 es instrumental en la regulación de la inflamación y las respuestas neurovasculares en el cerebro comprometido por la TBI. La eliminación genética de CB2 empeora el resultado de TBI en pruebas con animales, lo que enfatiza la función neuroprotectora de CB2.

Otros estudios demostraron que la activación del receptor CB2 promueve la reparación celular y la supervivencia luego de una lesión isquémica. Los receptores CB2 están presentes en células progenitoras (“madre”) y son fundamentales para impulsar la neurogénesis (la creación de nuevas células cerebrales). La neurogénesis mejora la función motriz y la recuperación general luego de una TBI. Los ratones knockout con CB2 tienen neurogénesis alterada.³

Náufrago

La investigación que involucra modelos animales arrojó luz sobre los procesos patológicos que se producen después de una lesión cerrada en la cabeza. Sin embargo, las pistas prometedoras que se centran en el receptor CB2 no obtuvieron resultados clínicos exitosos. Como comentó el científico italiano Giovanni Appendino: “Si el descubrimiento de fármacos es un mar, entonces el CB2 es una roca que está rodeada de proyectos naufragados”. 

¿Pero por qué? Para empezar, los modelos preclínicos solo reproducen, de manera parcial, una enfermedad. Además, los cannabinoides sintéticos que se focalizan en una sola clase de receptor únicamente reproducen, de manera parcial, las actividades multifuncionales de cannabinoides endógenos y el amplio perfil de cannabinoides vegetales.

Los endocannabinoides y fitocannabinoides son agentes “pleiotrópicos” que interactúan de manera directa e indirecta con varios receptores, no solo con CB1 y CB2, que también contribuyen a remediar la cascada neurodegenerativa que se produce luego de un derrame cerebral o una TBI.⁴

Aparentemente, un cannabinoide exógeno, ya sea sintético o derivado de plantas, puede necesitar tanto CB1 como CB2 (de manera directa o indirecta) y, probablemente, otras vías, para otorgar un efecto neuroprotector que sea clínicamente relevante. Una sola bala sintética dirigida a CB2 u otro objetivo simplemente no es tan versátil o efectiva como una escopeta sinérgica de planta entera o un entorno endógeno multidimensional.

Un compuesto promiscuo

Se considera que el cannabidiol es un compuesto promiscuo debido a que produce una gran cantidad de efectos mediante docenas de vías moleculares. El neurólogo de Mayo Clinic Eugene L. Scharf, que publicó un artículo en 2017, señaló que la bibliografía científica identificó más de 65 objetivos moleculares del CBD. Este versátil cannabinoide vegetal es altamente activo contra la isquemia cerebral, ya que modula una gran cantidad de las características moleculares y celulares de la patología de la TBI.

Se demostró que el CBD reduce el daño cerebral y mejora la recuperación funcional en modelos animales con derrame cerebral y TBI. Según un informe de 2010 que se publicó en el British Journal of Pharmacology, el CBD normaliza la arritmia cardíaca postisquémica y limita el tamaño del tejido dañado cuando se administra luego de una lesión cerrada en la cabeza.

Además, el CBD no produce efectos secundarios intoxicantes ni altos niveles de THC. Además, el uso de CBD no conduce a la tolerancia.

Un cerebro dañado puede ser notablemente plástico, pero solo hay una ventana de oportunidad circunscrita (los “diez minutos platino” u “hora dorada”) para la intervención terapéutica para prevenir, atenuar o retrasar el efecto dominó degenerativo que ocurre durante una cascada de lesión secundaria. El cannabidiol expande esa ventana de oportunidades. Investigadores descubrieron que el CBD puede transmitir neuroprotección potente y duradera si se administra poco antes o hasta doce horas después del inicio de la isquemia.

Aunque tiene poca afinidad de unión directa por los receptores cannabinoides, el CBD proporciona efectos neuroprotectores y otros beneficios mediante varios receptores no cannabinoides. En 2016, científicos de la Universidad de Nottingham (Reino Unido) informaron que el CBD protege la barrera hematoencefálica del oxígeno inducido por la isquemia y la privación de glucosa activando el receptor de serotonina 5-HT1A y el receptor nuclear PPAR-gamma. El CBD también actúa a través de numerosos canales independientes del receptor, por ejemplo, al demorar la “recaptación” de endocannabinoides, lo que aumenta la concentración de endocannabinoides neuroprotectores en el cerebro.

Científicos españoles, que se presentaron en la conferencia de 2016 de la Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoide, compararon el impacto del CBD y la hipotermia (enfriamiento) en lechones recién nacidos privados de oxígeno debido a una lesión isquémica. La hipotermia suele ser la terapia de referencia para tratar recién nacidos luego de un derrame cerebral. Sin embargo, en este modelo animal, la administración de CBD fue más efectiva que la hipotermia para proteger la función cerebral neonatal. Los datos preliminares sugieren que una combinación sinérgica de CBD e hipotermia puede producir los mejores resultados.

CBD para CTE

La encefalopatía traumática crónica (CTE, por sus siglas en inglés), una forma particularmente grave de TBI, es causada por la acumulación de numerosas concusiones cerebrales, lo que incrementa el riesgo de padecer problemas neurológicos más adelante en la vida y acelera la progresión de la demencia. Los jugadores de fútbol son particularmente vulnerables dada la naturaleza violenta del deporte.

Después de años de negligencia y encubrimiento oficial por parte de la Liga Nacional de Fútbol, una serie de suicidios y trastornos de salud mental entre ex deportistas estelares generó atención pública. Lo mismo ocurre con el CBD. Los beneficios anecdóticos del aceite de cannabis con alto contenido de CBD para CTE son bien conocidos entre los jugadores de fútbol, boxeadores y otros deportistas profesionales que son propensos a padecer lesiones en la cabeza.

El CBD, en sí mismo, tiene un perfil único de amplio espectro que puede aumentar múltiples aspectos de nuestra biología endocannabinoide innata. Como un compuesto de molécula aislada, el CBD produjo resultados neuroprotectores impresionantes en experimentos preclínicos. Sin embargo, no nos olvidemos del THC, dado que pacientes con TBI que dieron positivo en THC tuvieron mejores resultados que pacientes con TBI que se abstuvieron del cannabis.

El efecto de séquito es real. El CBD logra resultados aún mejores cuando se combina con el THC y otros componentes de la planta de cannabis. Independientemente del CBD y el THC, docenas de componentes del cannabis con atributos médicos específicos interactúan de manera sinérgica, por lo cual el impacto terapéutico de la planta entera es mayor que la suma de sus partes.

Para muchos pacientes con TBI, el juego está avanzado y el tiempo corre. Un remedio fitocannabinoide que combine CBD y THC y actúe en múltiples objetivos de manera simultánea parecería ser un candidato terapéutico ideal para tratar la TBI. Sin embargo, hasta ahora, no se realizaron ensayos clínicos sancionados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para determinar la eficacia del aceite de cannabis de planta entera con alto contenido de CBD para la lesión cerebral traumática. Además, en muchos lugares, el cannabis aún no está disponible como una opción terapéutica legal.

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Martin A. Lee es el director de Project CBD y autor de Smoke Signals: A Social History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific.

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Terapias complementarias para la TBI (consulta privada)

Una patología tan compleja como un derrame cerebral o una lesión cerebral traumática puede beneficiarse de un régimen con tratamiento multifacético que abarca una combinación de modalidades de sanación, que incluyen:

• Aceite de cannabis de planta entera. Extractos con alto contenido de CBD con la mayor cantidad posible de THC que una persona pueda tolerar.
• Terpenos. Productos con cannabis y variedades con beta-cariofileno y terpineno.
• Dieta. Una dieta con alto contenido de grasas y bajo contenido de carbohidratos y azúcares con gran cantidad de hojas verdes, aceites con omega 3 (DHA, EPA) y alimentos fermentados (prebióticos).
• Suplementos nutricionales y antioxidantes. Magnesio, vitamina D, cúrcuma, glutatión y melatonina para recuperar el ritmo circadiano y el sueño.
• Terapias antiguas. Acupuntura, ejercicios y restricción calórica (ayuno), que incrementan los niveles endocannabinoides.
• Terapias modernas. Entrenamiento de la mente, terapia con láser de baja potencia (fotobiomodulación), oxígeno hiperbárico, estimulación transcraneal con corriente directa, tanque de aislamiento sensorial e hipotermia (enfriamiento).

Notas al pie

1. De acuerdo a un informe publicado en 2010 en Lipids Health & Disease, cuanto mayor sea la discapacidad neurológica, mayores serán los niveles de cannabinoides endógenos que responden a traumatismos cerebrales agudos.
2. Estudios iniciales en ratones knockout a los que se les administró CB1 demostraron una mayor lesión luego de un derrame cerebral, lo que indica que la activación del receptor CB1 fue neuroprotectora. Sin embargo, estudios posteriores con antagonistas CB1 selectivos (compuestos que bloquean el CB1) administrados al momento que ocurrió la isquemia también demostraron un efecto protector. Parece que el CB1 puede amortiguar o facilitar una herida en una cabeza con una concusión, dependiendo, en parte, de la fase de la lesión. Según un informe publicado en 2008 en Neuroscience, “se obtuvo el mayor grado de neuroprotección al combinar un inhibidor de activación de CB1 con un agonista CB2 exógeno”.
3. La neurogénesis adulta ocurre en áreas específicas del cerebro: la zona subventricular de los ventrículos laterales y en la zona subgranular de la circunvolución dentada. Científicos italianos informaron que células madre neurales adultas y células progenitoras que se originan dentro de estas estructuras cerebrales protegen a las neuronas de la toxicidad mediada por glutamato. Según un estudio realizado en noviembre de 2012 por científicos italianos sobre el cerebro, la señalización del receptor CB2 regula la migración de células progenitoras y células madre al tejido cerebral lesionado. Además, un artículo de 2016 sobre derrames cerebrales informó que animales con delaciones genéticas de receptores CB2 mostraron una “disminución significativa en la cantidad de nuevas neuronas generadas en la corteza lesionada de ratones deficientes en CB2 en comparación con los controles de tipo salvaje”.
4. Por ejemplo, la anandamida, un endocannabinoide principal, activa el receptor cannabinoide CB1. Además, la anandamida proporciona efectos neuroprotectores, ya que se une a TRPV1, un canal iónico que regula la vasodilatación y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. El CBD se une al mismo receptor ionotrópico, TRPV1, que relaja los vasos sanguíneos y mejora la integridad de la barrera hematoencefálica. El THC brinda protección contra la isquemia cerebral en un modelo animal a través de un mecanismo que involucra receptores cannabinoides y opiáceos, según un informe de diciembre de 2007 publicado en el British Journal of Pharmacology.

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