El Dr. Ethan Russo, neurólogo y científico médico, discute acerca del CBD, la deficiencia clínica de endocannabinoides y varias maneras de influir en el sistema endocannabinoide para beneficio terapéutico.
Transcripción:
Project CBD:Hoy estamos hablando con el Dr. Ethan Russo, un neurólogo certificado, director de investigaciones de Phytecs, una compañía de biotecnología que se especializa en desarrollar diferentes maneras de influenciar el sistema endocannabinoide para beneficio terapéutico. El Dr. Russo es el antiguo consejero senior de GW Pharmaceuticals y un autor muy publicado en muchos journals científicos, así como un contribuidor y editor de varios libros. También ha sido miembro de la facultad de la Universidad de Washington, profesor invitado por la Escuela de Medicina de la Universidad de Harvard, y otras instituciones académicas. Bienvenido a Conversaciones de Cannabis.
Russo: Gracias por invitarme.
Project CBD: Ethan, tú has pasado la curva con respecto al cannabidiol, años antes que mucha gente de la comunidad de la marihuana medicinal hubiera oído hablar de él, tú ya estabas enfatizando en su importancia. Dinos brevemente ¿cuál es la importancia del CBD?
Russo: Bueno, yo creo que necesitamos un pequeño referente para indicar que el cannabidiol siempre ha sido parte de las capacidades del Cannabis. Es sólo que ha sido relegado a un segundo plano a través de la reproducción selectiva, básicamente otro subproducto de la prohibición donde el énfasis ha sido la psicoactividad máxima excluyendo, en su mayor mayor parte, los beneficios medicinales que podrían ir más allá de eso. Pero claramente, esta es una sustancia que tiene mucho que ofrecer a muchos niveles.
Primero, hace sinergia con el THC, entonces complementa la habilidad del THC en el tratamiento del dolor mientras que por su parte es un excelente anti inflamatorio sin los riesgos que sabemos que tienen las drogas anti inflamatorias no esteroideas con su tendencia a producir efectos secundarios serios como úlceras, ataques al corazón, e infartos, éstos no son riesgos con el cannabidiol. Entonces el cannabidiol, por una parte, puede contrarrestar algunos de los efectos no deseados del THC tales como esta tendencia a producir ansiedad y la aceleración del ritmo cardiaco. Pero al mismo tiempo, el cannabidiol por sí mismo tiene muchas propiedades que el THC no tiene – como un agente ansiolítico, antipsicótico y haciendo todo esto sin producir intoxicación, digamos, que puedes tener con mucho THC. Estas son algunas cosas.
Project CBD: Mencionaste el CBD en el contexto de combinarlo con THC; y también lo mencionas como un aislado. Y GW Pharmaceuticals, cuando estabas involucrado con la compañía, ha hecho pruebas clínicas extensivas enfocadas al CBD en combinación con THC para el Sativex. Ha sido aprobado en un par de docenas de países como un espray sublingual. Pero también GW se ha enfocado más recientemente en el Epidiolex, el cual es más parecido a una fórmula de molécula aislada. Yo me imagino que hay otras cosas en él, pero es principalmente CBD.
Russo: Es verdad.
Project CBD: Entonces ¿cuáles son las ventajas y desventajas de ambas formas de verlo, como un aislado o como una mezcla de la planta completa?
Russo: Pues el Sativex, básicamente es una mezcla 1:1 de THC y CBD, más algunos otros componentes terpenoides. Este resulta ser la mejor manera de tratar una gran variedad de síntomas como la espasticidad en la esclerosis múltiple, algunas condiciones de dolor, particularmente dolor neuropático, y funcionó muy bien. En el inicio, la compañía buscó diferentes radios y diferentes modos de administración y el espray para la mucosa oral con Sativex con esta mezcla 1:1 resultó ser un buen balance de eficacia y seguridad, o sea menos efectos secundarios.
Por otra parte, el cannabidiol aislado, de nuevo, puede ser muy bueno en el tratamiento de una variedad de otras condiciones. Una es la epilepsia. El CBD como anticonvulsivo tiene un amplio espectro de actividad. En otras palabras, funciona en diferentes clases de convulsiones y tiene la posibilidad, de nuevo, de hacer esto sin ninguno de los riesgos que puede producir el THC, tanto en términos de efectos secundarios como de restricciones legales. Entonces esa es la gran ventaja. Adicionalmente, como un anti-psicótico, usado para tratar la esquizofrenia, ha habido estudios clínicos de fase 2 con Epidiolex, en esencia, con buen éxito aparentemente. Esto no ha sido publicado todavía. Pero los resultados preliminares fueron anunciados online.
Project CBD: Entonces, escuché que describes que el CBD es como el THC sin la psicoactividad. ¿Es correcto? ¿O es una clase de descripción obtusa que no recoge lo que realmente está pasando? ¿Hay otras condiciones en las que el CBD parezca más apropiado que el THC?
Russo: Más lo último. Es realmente diferente. Algo que no he mencionado es que el cannabidiol es un modulador endocannabinoide, en otras palabras, cuando se suministra de manera crónica de hecho incrementa la ganancia del sistema, que es, en su esencia, un regulador homeostático. Para explicar esto: la homeóstasis es un estado de balance. Muchas enfermedades interfieren con el balance de un sistema dado y si podemos regresar ese balance a donde debería estar, habrá una mejoría en la condición general. Esta es la razón por la cual el cannabidiol es una medicina tan versátil, porque muchos desórdenes operan a ese nivel. Entonces, si hay mucha actividad en un sistema, la homeóstasis requiere que se disminuya. Si hay muy poca, debe aumentar. Y eso es lo que hace el cannabidiol como promotor del tono endocannabinoide, que es como lo llamamos.
Project CBD: Bien… Usualmente cuando pensamos en una droga, va en una dirección o en la otra. Pero estás sugiriendo que el CBD tiene realmente un efecto bidireccional. Puede balancear el exceso y la deficiencia. ¿Puedes explicarnos cómo funciona? ¿O requeriría de conocimientos científicos?
Russo: Requeriría, pero, al observar el sistema endocannabinoide vemos que es como un tipo de buffer. Entonces el CBD puede ser entendido también como un buffer – un buffer es algo que trabaja de ambas maneras según sea necesario. Entonces, por ejemplo, en el sistema endocannabinoide uno de sus roles principales en el cerebro es regular la función de los neurotransmisores y de nuevo, si hay mucho de un tipo de neurotransmisor lo disminuirá, si hay muy poco lo aumentará. Sin diagramas, esto es probablemente lo mejor que lo podemos hacer en esta tarde.
Project CBD: ¿Entonces el THC hace algo similar, pero de diferente manera?
Russo: Sí. Bueno, podemos pensar que el THC actúa directamente en los receptores cannabinoides. En contraste, el CBD es muy diferente. No tiende a unirse directamente, a lo que se llama el sitio ortostérico en el que THC se une. En lugar de eso, se une a lo que se llama un sitio alostérico, otro sitio del receptor, y entonces altera la unión del THC y de los cannabinoides endógenos, los endocannabinoides. Entonces, el cannabidiol es lo que se llama un modulador alostérico negativo, que es la manera elegante de decir que cuando el THC está presente, interfiere con su actividad –lo cual es bueno en términos de no querer mucha más psicoactividad y de nuevo limitar los efectos secundarios como la ansiedad o la taquicardia, que pueden ser problemas si se toma mucho THC.
Project CBD: Entonces la idea de que el CBD es un modulador alostérico negativo del receptor cannabinoide, sugeriría –que si pudiera impedir o reducir la señalización de un receptor particular –que puede ser útil para enfermedades que son expresión de un exceso, porque quieres limitarlas, y lo opuesto sería si tienes una clase de modulador alostérico, diferente al CBD, que pudiera tener un efecto potenciador en un receptor que podría entonces ser útil para enfermedades de deficiencias del sistema endocannabinoide. Escribiste un artículo muy importante, creo que fue publicado en el 2001, acerca de la deficiencia clínica de endocannabinoides. ¿Podrías explicarnos la tesis?
Russo: Fue un concepto que introduje, hice un gran artículo de revisión en 2004, y justo este año 2016, sometí una nueva revisión que está siendo considerada actualmente para ser publicada. Básicamente se me ocurrió que muchas enfermedades afectan a nivel de neurotransmisores. Un par de ejemplos: Sabemos que uno de los problemas primarios en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias es la falta de Acetilcolina, la molécula de la memoria en el cerebro; se asemeja a la enfermedad de Parkinson en donde no hay suficiente dopamina y tratas de reemplazarla con una medicina llamada L-Dopa. Entonces ¿Cómo debe verse una deficiencia de la función endocannabinoide? Bueno, ya sabemos eso. Si no tienes suficientes endocannabinoides tienes dolor en donde no debería haber dolor. Estarás enfermo, nauseabundo. Tendrás un umbral de convulsión bajo. Y una letanía entera de problemas adicionales. Se me ocurrió que una variedad de enfermedades muy comunes parecían encajar en un patrón que podría ser consistente con la deficiencia endocannabinoide, especialmente estas son migraña, síndrome del colon irritable y fibromialgia. Estas tienen algunas cosas en común. Son todas síndromes híper algésicos, lo que significa que parece haber dolor fuera de las proporciones en que debería haberlo, en otras palabras puedes ver que los tejidos lucen perfectamente, pero hay algo en su bioquímica que lleva al dolor.
Adicionalmente, ocurren en los mismos individuos. Si alguien tiene un problema crónico con la migraña, hay una alta probabilidad de que desarrolle fibromialgia en algún punto de la vida, de manera similar con el síndrome de colon irritable. Previamente no había conexiones genéticas, pero todavía estamos buscando evidencias de esto y parece que hay una posibilidad de algunas conexiones. Pero de nuevo la teoría es que ellos tienen en común una deficiencia de endocannabinoides. Posterior al artículo de revisión del 2004, ha habido una gran cantidad de trabajos clínicos y experimentales que apoyan este concepto. Te daré solo un ejemplo: Hace unos años en Italia, el grupo de Sarchirelli et al., midió los niveles de anandamida en fluido cerebroespinal. Hicieron punciones lumbares.
Project CBD: La anandamida es uno de los endocannabinoides.
Russo: Exactamente. Ellos demostraron en personas con migraña que los niveles eran muy inferiores a los de las personas normales que no tenían dolores de cabeza de migraña. Entonces este fue el primer objetivo probado, si quieres, más allá de la teoría. Ha habido otros ejemplos que se documentan en el nuevo artículo.
Project CBD: Dada la noción de medir los niveles de endocannabinoides propios, si se cuenta con una tecnología que sea de bajo costo y accesible, parecería un muy valioso diagnóstico. ¿Sabes si se está trabajando en eso?
Russo: Bueno, en desarrollo –todavía no estamos ahí. Hay medidas directas, esperamos tener la tecnología que no requiera de procedimientos invasivos como la punción lumbar para averiguar estas cosas. También hay escáneres fisiológicos como PET y en menor medida funcional los MRI que pueden buscarlos, pero todavía estamos en las etapas iniciales de aprovechar el tipo de tecnología que nos dará las respuestas particulares sin recurrir a más técnicas invasivas.
Project CBD: Phytecs, la compañía con la que trabajas ahora, hasta donde sé, ha estado involucrada en desarrollar técnicas, posiblemente drogas o hierbas o la combinación de ellas (probablemente otras técnicas, tendrás que hablarnos de ellas) que apuntan al sistema endocannabinoide de manera que restauran el balance de sus deficiencias como has descrito, de migrañas y otras cosas –presumiblemente que deberían potenciar de alguna manera el funcionamiento endocannabinoide en el cuerpo. O si fuera una enfermedad de exceso, tal vez algo así como la obesidad que quisieras reducir. ¿Cuéntanos un poco acerca de lo que se está trabajando en Phytecs? ¿Se enfocan solamente en Cannabis o están buscando otras hierbas más allá del Cannabis u otras técnicas?
Russo: Ciertamente el Cannabis está en la mezcla. Estamos interesados en desarrollar quimiotipos que serían variedades químicas de Cannabis que deberían trabajar mejor en ciertas enfermedades a las que no se ha prestado mucha atención hasta ahora. Pero sí, estás en lo correcto, también estamos interesados en enfoques no farmacológicos. Esto incluiría enfoques herbales que afectarían directamente el sistema endocannabinoide con agentes no intoxicantes. Adicionalmente, incluiría un estilo de vida y un enfoque dietario. Y hay un gran cuerpo de evidencias actuales que demuestran que la dieta puede influenciar positivamente el sistema endocannabinoide y su balance.
Project CBD: Presumiblemente, la mala dieta lo influencia negativamente.
Russo: Me temo que es cierto.
Project CBD: Entonces, cuando hablamos acerca del sistema endocannabinoide, al menos cuando escuché de el por primera vez hace muchos años, una clase de noción simplista era que había unos compuestos en el Cannabis que se unían a estos receptores, y que eso era todo. Pero cuando hablas de otras hierbas, ¿estás sugiriendo que hay otras hierbas, otras plantas, que también pueden interactuar directamente –o tal vez indirectamente –con el sistema endocannabinoide? ¿Cuáles serían algunos ejemplos?
Hay un ejemplo del que necesitamos aprender un poco más, una cosa llamada New Zealand Liverwort (Radula marginata). Recientemente se ha demostrado que tiene un agente cannabinoide que trabaja en el receptor CB1, el mismo receptor al que se une el THC. Me temo que este artículo aún no ha sido publicado. Acabo de recibir una pista tentadora de nuestro colega Jurg Gertsch acerca de esto. Hace un par de años había un agente llamado yangonin que era aislado de kava (Piper methysticum), la bebida del mar del sur, que también trabaja en el receptor CB1, y puede tener algo que ver con las propiedades relajantes de esa bebida. Esos son solo dos ejemplos. ¿Y qué pasa con los compuestos de la planta de Cannabis? ¿Ellos se unen solo a los receptores cannabinoides o hay otras interacciones ocurriendo en las que probablemente no estemos pensando?
Russo: Seguro. Déjame darte un par de ejemplos: de nuevo, el CBD es lo que llamamos un agonista, un estimulante del receptor de serotonina 1A. Esto es algo que había hipotetizado, y con colegas de la universidad de Montana describimos en el 2005. Y resultó ser un importante mecanismo de una cantidad de actividad del cannabidiol, pareciendo independiente de los receptores cannabinoides. Otro ejemplo es, otro componente del Cannabis que no se pensaba químicamente que era un cannabinoide y resulto que sí lo es, es el sesquiterpenoide llamado betacariofileno.
Project CBD: ¿Cuando tú dices terpenoides o sesquiterpenoides, qué quieres decir con eso?
Russo: Bueno, es una molécula de 15 carbonos, es muy distinta en su apariencia a los cannabinoides que normalmente pensamos del Cannabis, pero resulta que es un fuerte agonista selectivo del receptor CB2.
Project CBD: ¿Eso es más de la periferia comparado con el CB1 que tiende a ser más central?
Russo: Eso es lo que se piensa, es un receptor no psicoactivo. Es más importante en mecanismos inflamatorios y también en el dolor. Entonces la ventaja de un agente que pudiera actuar en el receptor CB2 sería reducir la inflamación, reducir el dolor, pero sin los efectos psicoactivos colaterales. Lo que tiene este cariofileno es que es muy selectivo. Es un agente muy seguro. Está, por ejemplo, en la pimienta negra. Generalmente es llamado GRAS por el gobierno –no esa clase de grass* – más bien Generalmente Reconocido como Seguro como un aditivo de alimentos (GRAS por sus siglas en inglés). Entonces es algo con el sello de aprobación del gobierno. Está en nuestra dieta. Pero además de esto puede tener una influencia positiva en la salud, particularmente de las personas con artritis y otras clases de dolor crónico. Y de nuevo, sin ninguna responsabilidad en términos de tener efectos secundarios no deseados.
Project CBD: Entonces el beta-cariofileno, este sesquiterpeno al que te refieres, está presente en algunas cepas de Cannabis y puede tener un efecto aditivo combinado con la sinergia de cannabinoides como CBD y THC que pudieran potenciar el efecto analgésico o anti inflamatorio.
Russo: Sí, ese sería el caso. Va a estar presente en algún grado en casi todas las cepas de Cannabis. De todas maneras si tienes, en un dispensario, la capacidad de hacer un buen ensayo para el contenido de cannabinoides y fuéramos capaces de seleccionar una que fuera alta en cariofileno esperaríamos que fuera mucho mejor para tratar el dolor y la inflamación.
Project CBD: Entonces si tienes una situación en donde los cannabinoides como el CBD y el THC de la planta están uniéndose no sólo a los receptores cannabinoides sino a otros receptores, y que tenemos otras hierbas –tu mencionaste kava, también hay otras- que están interactuando con los receptores cannabinoides, ¿qué quiere decir en términos de nuestra concepción de lo que es el sistema endocannabinoide? Yo recuerdo hace años cuando estaba andando a tientas como un no científico tratando de aferrarme a algunos de estos conceptos, la idea era que pensaba algo más estrecho: tienes los compuestos en la planta, ellos se unen a estos receptores, fantástico, y pasan buenas cosas. ¿Es una concepción demasiado estrecha cuando interpretamos el sistema endocannabinoide de esa manera clásica? ¿Necesitamos ampliar nuestra idea de ello?
Russo: Bueno, esa es una gran pregunta porque señala el problema que tenemos. Primero, necesitamos entender mejor el papel de los endocannabinoides en nuestras vidas y nuestro status de salud. Esto ha sido ignorado posiblemente por su nombre –teniendo Cannabis en el nombre con su connotación peyorativa ha impedido la educación, incluso en escuelas médicas. Básicamente, ésta existe con dificultad. Consideremos esto: Hay más receptores cannabinoides en el cerebro de los que hay para todos los demás neurotransmisores juntos. Si es verdad –que lo es – reconociendo el hecho, ¿por qué ignorar este sistema? ¿Por qué no está siendo enseñado? Nuestro público necesita saber acerca de esto y cómo el estilo de vida y la dieta afectan este sistema, y como puede ser usado para mejorar las condiciones de vida.
Project CBD: Queremos agradecerte Dr. Ethan Russo por traer este tipo de información para nosotros. Tú has sido un pionero en esta área y has sido de gran ayuda para todos nosotros. Gracias.
Russo: Fue un placer.
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