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Project CBD envió este comentario público, compuesto por Adrian Devitt-Lee, a la Oficina de Evaluación de Riesgos para la Salud Ambiental de California (OEHHA, por sus siglas en inglés), que administra el Programa de la Propuesta 65. Aprobada como una medida de la boleta electoral de 1986, la Proposición 65 requiere que el estado mantenga y actualice una lista de sustancias químicas que se sabe que causan cáncer o toxicidad reproductiva.

Project CBD mantiene firmemente que la investigación científica actual no respalda la designación de cannabis, THC, extractos de cannabis o humo de cannabis como una toxina del desarrollo según la Proposición 65.

Resultados clave:

  • No hay pruebas suficientes de que el consumo materno de cannabis cause un bajo peso al nacer o resultados de desarrollo adversos a largo plazo.
  • No se atribuyen efectos negativos a la exposición al cannabis cuando se tiene en cuenta el consumo de tabaco y alcohol.
  • La designación del cannabis y el THC como toxinas reproductivas en virtud de la Propuesta 65 desviaría la salud pública y dañaría los esfuerzos de reducción de los teratógenos conocidos (toxinas fetales), como el alcohol y el tabaco.
  • Aunque los cannabinoides no son intrínsecamente tóxicos, pueden amplificar los efectos tóxicos del alcohol, la nicotina y otros teratógenos. Por lo tanto, los mensajes de salud pública deben adaptarse a las mujeres embarazadas que utilizan múltiples sustancias.

Introducción

Etiquetar el cannabis, los extractos de cannabis, el humo de cannabis o el THC como toxinas reproductivas no se justifica a partir de pruebas científicas de alta calidad.

Las preocupaciones relacionadas con el cannabis en el embarazo han superado con creces los datos científicos que muestran efectos negativos. Estos temores son engendrados por estudios mal diseñados que no dan cuenta de la exposición a teratógenos bien establecidos, como el tabaco y el alcohol, así como el sesgo de confirmación y la falta de comprensión de las estadísticas.

En casi todos los estudios primarios que sostienen que el consumo de cannabis durante el embarazo es perjudicial, los autores admiten que los resultados se confunden con el uso de otras drogas. Pero en lugar de diseñar mejores estudios, estas fallas repetitivas pueden acumularse, creando un cuerpo de investigación que parece demostrar que el cannabis es peligroso en el embarazo. De hecho, el análisis adecuado de los datos publicados actualmente indica lo contrario.

El consenso de los metanálisis en realidad proporciona alguna evidencia (aunque débil) de que el cannabis no produce resultados negativos en el embarazo, como se destacó en una publicación de 2016 del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos: “Aunque estos datos no implican que el uso de marihuana durante el embarazo se debe alentar o tolerar, la falta de una asociación significativa con los resultados neonatales adversos sugiere que la atención debe centrarse en ayudar a las mujeres embarazadas a dejar de consumir sustancias que tienen efectos adversos en el embarazo, como el tabaco “, no el cannabis.1

¿Por qué solo los metanálisis se consideran pruebas de “alta calidad”?

Este comentario público solo considera los metanálisis, un tipo de estudio que intenta extraer conclusiones firmes del peso de la evidencia publicada. Los metanálisis se consideran el más alto estándar de evidencia en investigación médica, aunque están limitados por la calidad de las publicaciones que analizan.

Hay una alta tasa de falsos positivos en la investigación científica,2 debido principalmente a la mala interpretación de las estadísticas y al sesgo de publicación (una tendencia a ignorar los datos contradictorios y, preferentemente, a publicar resultados positivos). A veces, esto puede corregirse mediante un metanálisis, que puede ser detectado para detectar variables de confusión incluso cuando la investigación primaria no puede hacerlo. Está relacionado con la paradoja de Simpson,3 en donde el análisis agregado demuestra el efecto opuesto de muchos estudios pequeños.

En el contexto del cannabis, casi todos los estudios sobre el cannabis y el embarazo se confunden con el uso de teratógenos (toxinas fetales) como el tabaco o el alcohol. Es cierto que los estudios primarios a menudo encuentran efectos nocivos en el grupo del cannabis. Pero la agregación de muchos estudios en un metanálisis permite que el verdadero culpable (el tabaco) se controle adecuadamente, y así desaparecen los daños aparentes asociados con el cannabis.

Evidencia sobre los resultados adversos del embarazo

Se han publicado tres metaanálisis sobre el cannabis y los resultados del embarazo. Se centran principalmente en el efecto del cannabis y el tabaco en el peso al nacer, así como en el parto prematuro y otros indicadores de la salud de los bebés. El metanálisis más reciente, publicado en 2016 por Connor4, analizó 31 estudios separados. Al comparar a cerca de 8,000 bebés nacidos de madres que consumen cannabis con más de 120,000 bebés de control, concluyen que “la asociación entre el consumo de marihuana materna y los resultados adversos del embarazo puede atribuirse al consumo concomitante de tabaco y otros factores de confusión y no solo a la marihuana”.5 A diferencia de la mayoría de las fuentes primarias que consideraron, su estudio fue pre-registrado, que se sabe que reduce dramáticamente el riesgo de resultados falsos positivos.6

El tabaco y el cannabis a menudo son utilizados por los mismos grupos de personas. Dado que el tabaco es un teratógeno bien conocido, es necesario considerar la posibilidad de que las tasas más altas de tabaquismo entre las madres que consumen cannabis puedan explicar los riesgos que a menudo se ven en la investigación primaria.

Cuando Connor et al. analizaron primeramente los datos sin tener en cuenta el consumo de tabaco, de hecho, encontraron una asociación entre el consumo de cannabis y el bajo peso al nacer y el parto prematuro. Hubo un aumento del 40% en el riesgo de estas dos complicaciones. Pero cuando estratificaron su análisis basado en el consumo de tabaco, el riesgo atribuible al cannabis se redujo a alrededor del 10% y perdió su importancia estadística. Los autores también observaron una serie de medidas secundarias de daño, como el desprendimiento espontáneo (cuando la placenta se desprende del útero). Una vez más, no se atribuyeron efectos negativos al cannabis cuando se tiene en cuenta el consumo de tabaco.

La calidad de un metanálisis depende de la consistencia de la investigación primaria que considera. Si los datos se producen mediante métodos muy diferentes, un metanálisis simple puede no ser apropiado. La heterogeneidad es una medida estadística de si los métodos y los resultados no son uniformes; los datos menos heterogéneos serán más consistentes y los resultados resultantes del metanálisis serán más confiables. Las publicaciones utilizadas por Connor tenían una heterogeneidad significativa, lo que sugiere diferencias subyacentes en las poblaciones de los estudios. Pero esta heterogeneidad se eliminó simplemente tomando en cuenta el consumo de tabaco, lo que implica que este es un factor que fundamentalmente sesga gran parte de la investigación primaria sobre el cannabis en el embarazo.

Bajo peso al nacer y efectos a largo plazo

El primer metanálisis del efecto del cannabis en los resultados del desarrollo fue publicado en 1997 por English et al. 7 Analizaban diez estudios, considerando solo las publicaciones que explicaban el consumo de tabaco entre las madres embarazadas. Los resultados son bastante similares a los de Connor et al.: encontraron que el cannabis se asoció con un aumento del 9% en el riesgo de bajo peso al nacer, que no fue estadísticamente significativo.8

English et al. resaltar que hay un sesgo hacia resultados falsos positivos. Por ejemplo, un estudio no informó los números para el cannabis porque no tuvo ningún efecto perjudicial; por lo tanto, este resultado que muestra seguridad no pudo ser incluido en su análisis. Es notable que a pesar de que este sesgo de publicación promueve resultados falsos positivos, el metanálisis fue negativo: no mostró un efecto estadístico del cannabis. Concluyen que “no hay pruebas suficientes de que el consumo materno de cannabis, en los niveles de consumo que se informa habitualmente, cause un bajo peso al nacer”.

El estudio final sobre este tema, un meta-análisis de 2016 publicado por Gunn et al., 9 es directo sobre sus limitaciones. “Determinar un efecto de solo cannabis [en el feto] no fue posible … no se sabe si los efectos encontrados en este manuscrito están relacionados con el cannabis o son un subproducto del consumo de alcohol y tabaco”, advierten10. Sus análisis de publicación de 24 estudios y atribuye cierto daño al cannabis (una disminución media de 109 gramos en el peso al nacer, un aumento del setenta y siete por ciento de probabilidades de bajo peso al nacer, mayor riesgo de anemia y otras complicaciones).

Sin embargo, a diferencia de los estudios de Connor y de English, este informe no intenta desenredar la toxicidad conocida del tabaco del efecto postulado del cannabis. Como resultado, el análisis de Gunn no demuestra claramente la toxicidad reproductiva atribuible al consumo de cannabis. Los investigadores reconocen explícitamente esto: “En conclusión, los efectos del cannabis en los resultados maternos y fetales siguen siendo generalmente desconocidos”. 11

Toxicidad del tabaco

Un informe de 2017 de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina indicó que existe evidencia de una asociación estadística entre el cannabis y el bajo peso al nacer12. Sin embargo, su conclusión se basó exclusivamente en el estudio mencionado anteriormente por Gunn et al. No está claro por qué no se consideró el metanálisis de Connor.

En resumen, la contabilidad del consumo de tabaco entre las mujeres embarazadas mejora la calidad de las revisiones y elimina cualquier daño comprobable debido al cannabis. La investigación disponible proporciona alguna evidencia en contra de la idea de que el cannabis causa complicaciones en el embarazo. Los tres metanálisis concluyen que los daños no pueden atribuirse al cannabis, aunque no prueban de manera definitiva que no existan tales daños. Se requiere más investigación, pero los resultados científicos actuales no apoyan la designación de cannabis, THC, extractos de cannabis o humo de cannabis como una toxina del desarrollo según la Proposición 65 de California.

Project CBD solo pudo encontrar otro metanálisis que evaluara cómo la exposición prenatal al cannabis afecta el desarrollo en los seres humanos.13 El estudio buscó predecir la probabilidad de problemas de conducta futuros. Sólo se incluyeron tres estudios sobre el cannabis en el análisis. Si el cannabis causó un efecto, era demasiado pequeño para ser detectado estadísticamente. Los investigadores “informan que no hay efectos claros de la exposición [en el útero] al cannabis” en los problemas de conducta.14 Por lo tanto, no hay pruebas suficientes para sugerir que el cannabis cause resultados adversos de desarrollo a largo plazo.

Comentario sobre la investigación preclínica

Si los investigadores están preocupados por los efectos dañinos del cannabis en el embarazo, es claramente poco ético exponer intencionalmente a las mujeres embarazadas al cannabis. La investigación preclínica es una alternativa a los estudios transversales y longitudinales en los que se basan los metanálisis anteriores. A pesar de muchas limitaciones, los estudios preclínicos han arrojado luz sobre una dirección importante para la investigación humana y la reducción de daños. Aunque los cannabinoides no parecen causar resultados adversos en el desarrollo, podrían amplificar los efectos tóxicos del alcohol, la nicotina y otros teratógenos.

Los estudios preclínicos en ratones y ratas indican sistemáticamente que la activación del sistema endocannabinoide exacerba el síndrome del alcoholismo fetal.15,16 Los cannabinoides normalmente regulan la muerte celular. En la presencia combinada de factores de crecimiento fetal y moléculas inflamatorias, los cannabinoides pueden activar los sistemas endógenos utilizados para matar las células cancerosas.17 Esto conduce a la muerte celular y a un aumento de los efectos teratogénicos en modelos preclínicos. Sin embargo, en ausencia de sustancias químicas inflamatorias como la nicotina, los cannabinoides no parecen ser intrínsecamente tóxicos.

Esta posible sinergia adversa con teratógenos conocidos no justifica la designación de cannabis o cannabinoides como toxinas del desarrollo en la Proposición 65, especialmente a la luz de los datos clínicos citados anteriormente. Sin embargo, sugiere que los mensajes de salud pública deben adaptarse a las mujeres embarazadas que usan múltiples sustancias.

Las consideraciones preclínicas también resaltan la necesidad de basar las conclusiones en estudios bien diseñados que tengan en cuenta el uso del tabaco y el alcohol. De lo contrario, la sinergia potencial entre el cannabis y las toxinas verdaderas puede malinterpretarse como un efecto del cannabis en sí.

Dañando a madres y recién nacidos

Los reclamos sobre los peligros potenciales del consumo de cannabis en el embarazo son parte de una reacción prohibicionista contra la creciente aceptación social del cannabis como una sustancia médica y recreativa segura. Los peligros no demostrados se promulgan bajo el pretexto de precaución, en lugar del interés de la salud pública. Pero la investigación sobre reducción de daños muestra que la estigmatización y criminalización de las consumidoras de drogas embarazadas empeora la vida de los niños y sus padres.

Los miedos mal colocados no son intrascendentes. La designación del cannabis y el THC como toxinas reproductivas en la Propuesta 65 desviaría la salud pública y reduciría los esfuerzos de reducción de los teratógenos conocidos, como el alcohol y el tabaco. Erigiría una barrera más para los científicos que intentan investigar el valor médico del cannabis y los cannabinoides. Y amplificaría el mayor daño que el cannabis puede causar a las madres y bebés: la intervención de los Servicios de Protección Infantil.

Este comentario público fue preparado por Adrian Devitt-Lee, el principal escritor científico de Project CBD. Adrian Devitt-Lee, jefe de redacción científico de Project CBD, se graduó de la Universidad de Tufts con un título en matemáticas y química. Trabaja como investigador químico en el University College de Londres.

Referencias

  1. Conner SN, Bedell V, Lipsey K, et al. Maternal Marijuana Use and Adverse Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2016 Oct. doi: 10.1097/AOG.0000000000001649
  2. Ioannidis JP. Why most published research findings are false. PLoS Med. 2005 Aug. doi: 10.1371/journal.pmed.0020124
  3. Rücker G, Schumacher M. Simpson’s paradox visualized: the example of the rosiglitazone meta-analysis. BMC Med Res Methodol. 2008 May. doi: 10.1186/1471-2288-8-34
  4. Conner SN, Bedell V, Lipsey K, et al. Maternal Marijuana Use and Adverse Neonatal Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol. 2016 Oct. doi: 10.1097/AOG.0000000000001649
  5. Ibid.
  6. Warren M. First analysis of ‘pre-registered’ studies shows sharp rise in null findings. Nature News. 2018 Oct. doi: 10.1038/d41586-018-07118-1
  7. English DR, Hulse GK, Milne E, et al. Maternal cannabis use and birth weight: a meta-analysis. Addiction. 1997 Nov. doi: 10.1111/j.1360-0443.1997.tb02875.x
  8. Ibid.
  9. Gunn JK, Rosales CB, Center KE, et al. Prenatal exposure to cannabis and maternal and child health outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2016 Apr. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009986
  10. Ibid.
  11. Ibid.
  12. Chapter 10, National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. 2017. The health effects of cannabis and cannabinoids: Current state of evidence and recommendations for research. Washington, DC: The National Academies Press.
  13. Ruisch IH, Dietrich A, Glennon JC, et al. Maternal substance use during pregnancy and offspring conduct problems: A meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2018 Jan. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.08.014
  14. Ibid.
  15. Subbanna S, Shivakumar M, Psychoyos D, et al. Anandamide-CB1 receptor signaling contributes to postnatal ethanol-induced neonatal neurodegeneration, adult synaptic, and memory deficits. J Neurosci. 2013 Apr. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3786-12.2013
  16. Basavarajappa BS. Fetal Alcohol Spectrum Disorder: Potential Role of Endocannabinoids Signaling. Brain Sci. 2015 Oct. doi: 10.3390/brainsci5040456
  17. Szilagyi JT, Composto-Wahler GM, Joseph LB, et al. Anandamide down-regulates placental transporter expression through CB2 receptor-mediated inhibition of cAMP synthesis. Pharmacol Res. 2019 Mar. doi: 10.1016/j.phrs.2019.01.002

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