La Mente Sobre La Materia: Los Endocannabinoides y el Efecto Placebo

El efecto placebo es un fenómeno médico omnipresente. Ocurre cuando alguien responde a un tratamiento inerte o una expectativa de beneficio de la misma manera que respondería a un tratamiento real. Los expertos no saben exactamente cómo o por qué, pero no hay disputas de que una persona que recibe un placebo, ya sea una píldora de azúcar, una inyección de solución salina o incluso una cirugía simulada o una acupuntura falsa, a menudo experimentará una mejora percibida o real en su condición. ¹ Los placebos sin ingredientes activos de drogas pueden desencadenar cambios en la química del cerebro, la frecuencia cardíaca y la presión arterial. Un placebo puede incluso mejorar la memoria de corto plazo. Técnicas de imagen cerebral han demostrado que los placebos tienen un impacto medible en la actividad cerebral.

En 1955, Henry K. Beecher postuló que los placebos podrían tener efectos clínicamente significativos. Los científicos que investigan la neurobiología del efecto placebo desde entonces han determinado que los placebos y las drogas transmiten efectos a través de vías fisiológicas comunes. Los placebos reducen el dolor – un fenómeno conocido como “analgesia placebo” – mediante la activación de los mecanismos innatos de control de dolor del cuerpo.

Desde 1978 se sabe que la analgesia placebo implica la liberación real de opioides endógenos. Los mecanismos no opioides también están involucrados en las intervenciones con placebo que disminuyen el dolor. En 2011, investigadores italianos dirigidos por Fabrizio Benedetti arrojaron nuevas luces sobre los intrincados fundamentos explicativos de la conexión mente-cuerpo cuando informaron que en ciertos casos la capacidad del cerebro para inducir la analgesia placebo es dependiente del sistema endocannabinoide.

El grupo de Benedetti en la Universidad de Turín demostró que la analgesia con placebo no opioide está mediada por los receptores cannabinoides CB1, que son prevalentes en el cerebro y el sistema nervioso central. Los científicos italianos mostraron que un antagonista sintético de los receptores cannabinoides (SR141716) previene la analgesia placebo no opioide al bloquear la transmisión del receptor CB1. Sin embargo, el antagonista de CB1 no afectó las respuestas a los placebos opioides. “Los hallazgos sugieren que el sistema endocannabinoide tiene un papel fundamental en la analgesia placebo en algunas circunstancias cuando el sistema opioide no está involucrado”, concluyeron los investigadores.

Grandes expectativas

Parece que no hay un tipo de efecto placebo, sino muchos, que implican diferentes mecanismos fisiológicos para diferentes condiciones médicas y modalidades terapéuticas. Un placebo administrado como estimulante tendrá un efecto estimulante sobre el ritmo cardíaco, mientras que un placebo sedante tendrá un efecto sedante. Un opiáceo placebo puede deprimir la función respiratoria como un opiáceo real. Algunas personas experimentan síntomas de abstinencia después del tratamiento con placebo. Los placebos pueden causar los mismos efectos secundarios que los farmacéuticos.

Las expectativas de beneficio de un tratamiento, real o simulado, producirán un efecto placebo. Simplemente “decirle a los pacientes que se les está inyectando un analgésico y darles en realidad una solución salina, es tan potente como una dosis de 6-8 mg de morfina”, explicó un informe de 2004. Una serie de estudios han documentado que incluso los pacientes que saben que están tomando una pastilla de placebo pueden experimentar una fuerte respuesta placebo con mejoras sintomáticas.

Para muchas condiciones, los tratamientos activos son eficaces, pero los efectos placebo también entran en juego, añadiendo una dimensión extra al proceso de curación. Varios estudios han demostrado que los analgésicos y otras drogas son mucho más eficaces cuando los pacientes saben que las están recibiendo. Cuando un paciente recibe tratamiento y espera beneficiarse, hay sinergia entre el fármaco y la respuesta placebo, dando como resultado efectos que pueden ser dos veces más potentes que el fármaco en sí; Esto se ha demostrado para la morfina, el ketorolac, el tramadol, y el metamizol. Un meta-análisis llevado a cabo en 1998 por Irving Kirsch sugirió que sólo el 25 por ciento de la eficacia de los antidepresivos comunes se debe al fármaco en sí, mientras que la mitad del efecto puede ser atribuible a la respuesta placebo. ²

Por otro lado, cuando el factor placebo está ausente —como en los estudios en los que los pacientes no saben exactamente cuándo reciben un fármaco— la efectividad del fármaco generalmente se reduce a la mitad. Esto ha sido observado en los tratamientos para el dolor, la enfermedad de Parkinson y la ansiedad. Un estudio realizado por Luana Colloca y colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Turín, reveló que el diazepam (Valium), cuando se administró encubiertamente, era totalmente ineficaz como un ansiolítico.

La Genética del placebo

Los placebos no funcionan para todos. La variación individual en respuesta a placebos está influenciada por varios factores, incluyendo la genética y las diferencias de género. La expectativa de una inyección intravenosa de glucosa aumenta la liberación de dopamina en el cerebro, pero esto sólo ocurre en los hombres, no en las mujeres.

El efecto placebo ocurre más prominentemente en algunas condiciones y menos en otras. Los pacientes deprimidos tienen un efecto placebo reducido, posiblemente debido a menores expectativas. Los pacientes de Alzheimer pierden la capacidad de experimentar el placebo, una disfunción atribuible a la pérdida de su capacidad para la expectativa dependiente de la corteza prefrontal.

Las investigaciones sobre aberraciones genéticas, conocidas como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), han establecido un importante vínculo entre el sistema endocannabinoide y el efecto placebo. La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH, por sus siglas en inglés), un componente clave del sistema endocannabinoide, modula la analgesia con placebo, según un estudio de marzo de 2014 en Molecular Psychiatry. Este informe indica que una variante en el gen que codifica la FAAH, el principal metabolizador del endocannabinoide anandamida, está fuertemente correlacionada con la sensibilidad a los efectos del placebo.

Investigadores de la Universidad de Michigan descubrieron que la receptividad del placebo está influenciada por una “variante sin sentido funcional” del gen que codifica la FAAH, una enzima que regula el tono endocannabinoide mediante la degradación de la anandamida, una de las moléculas propias del cerebro parecida a la marihuana. Generados por demanda en respuesta al estrés fisiológico y desequilibrios, los compuestos cannabinoides endógenos se unen a los receptores celulares antes de ser degradados por la FAAH, un proceso esencial para mantener la homeostasis fisiológica.

Un SNP en el gen FAAH resulta en una mutación particular que disminuye la actividad de FAAH, lo que conduce a mayores niveles de endocannabinoides. (Menos FAAH significa más señalización endocannabinoide, mientras que el exceso de FAAH agota el tono endocannabinoide.) Parece que un sistema endocannabinoide disfuncional afecta negativamente la capacidad de beneficiarse del efecto placebo, al menos con respecto al dolor. ³

El poder del pensamiento negativo

El hecho de que la expectativa de alivio puede causar beneficios clínicamente significativos plantea la pregunta: ¿Puede la expectativa de daño causar enfermedad? La respuesta corta es sí, y esto se llama efecto nocebo.

Desafortunadamente, el efecto nocebo no es infrecuente en la medicina. El grupo de Benedetti en Italia encontró que las expectativas negativas pueden aumentar la producción de prostaglandinas inflamatorias, empeorando así la percepción del dolor. Tanto los placebos como los nocebos afectan la síntesis de prostaglandinas, resaltando cómo las expectativas positivas y negativas pueden activar canales bioquímicos idénticos. El efecto nocebo surge de la misma matriz de condicionamiento, aprendizaje y expectativa que engendra el efecto placebo.

Los pacientes sometidos a quimioterapia a menudo se enfrentan a un poderoso nocebo en forma de náuseas anticipatorias. El mero pensamiento de otra ronda tortuosa de la quimioterapia puede ser devastador. Ataques intensos de náuseas anticipatorias generalmente ocurren en pacientes con cáncer si las náuseas de la primera ronda de quimio no se tratan adecuadamente. Los medicamentos antieméticos comunes son ineficaces en el tratamiento de las náuseas anticipatorias. Pero los cannabinoides vegetales muestran una gran promesa terapéutica para esta condición.

Científicos canadienses de la Universidad de Guelph, en Ontario, han realizado extensas investigaciones sobre el potencial de los cannabinoides para el tratamiento de las náuseas anticipatorias. Han encontrado que varios fitocannabinoides – incluyendo el THC, el CBD, y más significativamente el CBDA (cannabidiol en su forma cruda, sin calentar) – alivian la náusea anticipatoria en animales de laboratorio condicionados. Investigaciones adicionales sobre los compuestos del cannabis y las náuseas anticipatorias podrían dar más pistas sobre cómo el sistema endocannabinoide está implicado en las respuestas placebo/nocebo.

El placebo: un fastidio que confunde o una oportunidad

El catalizador más común de una respuesta nocebo ocurre cuando los pacientes son conscientes de los dañinos efectos secundarios farmacéuticos. Simplemente leer acerca de los efectos secundarios adversos hace que uno sea más propenso a experimentarlos. Esto pone a los médicos en una situación extraña: Por supuesto, no pueden retener éticamente información sobre los riesgos potenciales de un medicamento o procedimiento quirúrgico, pero compartir esta información puede causar daño al inducir un efecto nocebo. Este dilema también dificulta la realización de estudios de investigación sobre el efecto nocebo.⁴

Los placebos también plantean desafíos únicos a los médicos y científicos. Durante muchos años, los investigadores médicos consideraron que el efecto placebo era un fastidio, una variable de confusión que distorsiona los ensayos clínicos. El factor placebo complica los esfuerzos para evaluar nuevos tratamientos: Qué está funcionando realmente – ¿el medicamento o la expectativa de beneficio?

Los placebos y los nocebos ponen en tela de juicio posturas científicas anticuadas que ignoran el contexto psicosocial que informa el ritual terapéutico. Los estímulos sociales, como las palabras del médico o incluso la decoración del consultorio del médico, pueden activar los circuitos endocanabinoides y otras redes de neurotransmisores (incluyendo endorfinas, dopamina y colecistoquinina) que median el efecto placebo. En resumen, el efecto placebo es la traducción física de las señales mentales y los símbolos que están presentes en un ambiente curativo. En última instancia, significa que los pensamientos pueden activar los mismos receptores cerebrales que el Cannabis, iniciando una cascada de señalización bioquímica que culmina con una respuesta placebo.

¿Cuáles son las implicaciones éticas de un médico que prescribe un placebo sin decirle al paciente? ¿O las implicaciones de no prescribirlo si éste podría ayudar? El engaño no necesita ser parte de la terapia mejorada con placebo, dado que los pacientes que se dan cuenta de que están recibiendo un placebo, aun así pueden experimentar una poderosa respuesta de placebo. Fabrizio Benedetti, que ha escrito extensamente sobre el efecto placebo, sostiene que los médicos no deberían evitar las prácticas que promueven una respuesta placebo en los pacientes. Benedetti ofrece ocho sugerencias para los profesionales de la salud: “hablar de manera positiva sobre los tratamientos, proporcionar ánimo, desarrollar confianza, proporcionar seguridad, respaldar las relaciones, respetar la singularidad, explorar valores y crear ceremonia”. En última instancia estas prácticas apuntan a la formación de una relación constructiva médico-paciente, donde el paciente confía en el médico, y el médico hace hincapié en los resultados positivos.

Adrian Devitt-Lee es un investigador senior asociado a CannaCraft y escritor contribuyente de Project CBD. El director de Project CBD Martin A. Lee es autor de Smoke Signals: A Social History of Marijuana — Medical, Recreational and Scientific. Derechos reservados, Project CBD. No debe ser reimpreso sin autorización.

Notas

1. Un ensayo del grupo de estudio de lesión meniscal finlandés publicado en el New England Journal of Medicine encontró que la cirugía meniscal (rodilla) simulada, era igualmente eficaz que el procedimiento real. No compararon esto con un grupo sin tratamiento, sin embargo se observaron mejoras de la línea de base tanto en la cirugía simulada como en la real.
2. Un meta-análisis es una técnica estadística utilizada para evaluar muchos estudios distintos. En lugar de considerar a cada individuo como muestreado de una población aleatoria, se considera el resultado del estudio como la variable aleatoria. Esto conduce a una estimación que tiene una tasa de falsos positivos mucho menor que si todos los datos se agruparan y se hiciera un único análisis. Los meta-análisis son generalmente respetados, pero propensos a fallas si los estudios son muy pequeños, o utilizan metodologías inconsistentes.
3. El estudio de la Universidad de Michigan examinó el efecto de esta mutación FAAH en la analgesia placebo inducida por opiáceos. No se examinó cómo la mutación FAAH afecta el analgésico placebo basado en endocannabinoides. No es sorprendente que las mutaciones en el sistema endocannabinoide afecten el funcionamiento del sistema opioide; Los sistemas endocannabinoides y opiáceos humanos se comunican extensamente, con el receptor μ-opioide y el receptor CB1 uniéndose entre sí para reducir el dolor.
4. La mayoría de los estudios sobre el efecto nocebo se han centrado en condiciones suaves como dolor de cabeza o alergias, o se realizan utilizando el acondicionamiento en animales de laboratorio. En un estudio clínico, hombres japoneses con alergias moderadas se les dijo que el alérgeno se aplicó a su piel cuando, de hecho, era una sustancia inerte. Las erupciones duraron hasta 11 días. En otro estudio, una sugerencia de nocebo hecha por un médico junto con el opiáceo remifentanil era tan débil como no recibir ningún tratamiento en absoluto. Por otro lado, una sugerencia de placebo fue tan potente como el remifentanilo que se administró secretamente, y recibir tanto el placebo como el opiáceo fue dos veces más potente que cada uno por separado.

Fuentes

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• Benedetti, F., Amanzio, M., Rosato, R. & Blanchard, C. Nonopioid placebo analgesia is mediated by CB1 cannabinoid receptors. Nat. Med. 17, 1228-1230 (2011).
• Benedetti, F., Thoen, W., Blanchard, C., Vighetti, S. & Arduino, C. Pain as a reward: changing the meaning of pain from negative to positive co-activates opioid and cannabinoid systems. Pain 154, 361-367 (2013).
• Bingel, U. et al. The effect of treatment expectation on drug efficacy: imaging the analgesic benefit of the opioid remifentanil. Sci. Transl. Med. 3, 70ra14 (2011).
• Colloca, L., Lopiano, L., Lanotte, M. & Benedetti, F. Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 3, 679-684 (2004).
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• Jubb, J. & Bensing, J. M. The sweetest pill to swallow: how patient neurobiology can be harnessed to maximise placebo effects. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2709-2720 (2013).
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• Kirsch, I. & Sapirstein, G. Listening to Prozac but Hearing Placebo: A Meta-Analysis of Antidepressant Medication. Prevention & Treatment 1 (1998).
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