¿El CBD Cambia a THC en el Estómago?

En 2016, un nuevo journal Cannabis and Cannabinoid Research publicó un artículo sugiriendo que el cannabidiol (CBD) no psicoactivo se convierte en tetrahidrocannabinol (THC) psicoactivo en el estómago. El controversial artículo fue coescrito por varios científicos empleados por Zynerba Pharmaceuticals de Devin, Pennsylvania (EEUU). No era la primera vez que los investigadores hacían referencia a este tema.

Para considerar si el CBD se convierte en THC en el estómago, hay tres clases principales de datos que los científicos examinan:

La primera involucra muestras de sangre y exámenes fisiológicos a humanos que han ingerido CBD, lo cual demuestra si ellos han estado expuestos al THC y si experimentan efectos similares a los del THC luego de la administración del CBD.
La segunda clase de datos involucra estudios que examinan los metabolitos excretados después de la ingestión de CBD. Los estudios de excreción puede que no prueben que un metabolito particular es relevante fisiológicamente, pero podrían probar si estos residuos de metabolitos se forman.
Y un tercer y menos significativo tipo de datos viene de la experimentación con modelos de órganos – tales como el fluido gástrico artificial o microsomas extraídos del hígado – que podrían demostrar la posibilidad de una conversión del CBD a THC, pero esto no necesariamente se puede traducir a la experiencia humana.

El reciente artículo de John Merrick et al. (2016) que encendió el renovado interés en la potencial conversión del CBD a THC cae en la tercera categoría. Aumentó las preocupaciones entre los pacientes, médicos y legisladores acerca de los posibles efectos secundarios adversos que podrían limitar la, por otra parte, formidable utilidad terapéutica y potencial de mercado del CBD. La mala información acerca de las consecuencias de la administración oral de CBD podría sesgar las políticas públicas y las decisiones regulatorias en un momento en el que las terapias cannabinoides ganan aceptación entre los profesionales de la salud y el público general.

Hallazgos Inconsistentes

Ha habido muchos ensayos clínicos demostrando que el CBD ingerido – incluso dosis superiores a 600 mg – no causa efectos similares a los del THC.¹ La ausencia de efectos parecidos a los del THC fue discutida en detalle por Grotenhermen et al. (2017) en respuesta a la publicación de Merrick. La ausencia de tales efectos sugiere fuertemente que el CBD no produce una actividad significativa en los receptores CB1 del cerebro, lo cual podría causar un “colocón” parecido al del THC. Un estudio clínico examinó las concentraciones sanguíneas de THC y sus metabolitos activos después de que 16 hombres ingirieran 600 mg de CBD; el resultado del cambio en las concentraciones de los metabolitos de THC fue estadísticamente insignificante. La cantidad de THC que se forma por CBD ingerido oralmente, es fisiológicamente irrelevante.

Hay pocos estudios humanos que indican que cantidades muy pequeñas de THC son excretadas en la orina luego de que alguien ingiere CBD. Menos del 1% del CBD total es excretado como ∆9-THC, y entre el 1 y el 2% es excretado como ∆8-THC. Estos estudios demuestran que una pequeña cantidad de CBD ingerido se isomeriza a THC, pero esto en y para sí mismo no tiene importancia práctica. La evidencia clínica que demuestra que el CBD no causa efectos similares a los del THC, suscribe cualquier consecuencia fisiológica imaginada asociada a estos datos.

Dos estudios han explorado la conversión del CBD en THC en fluidos gástricos artificiales: Uno realizado por Watanabe et al. (2007) y la reciente publicación de Merrick y sus colegas. Aunque Merrick cita el trabajo de Watanabe para construir el caso de la conversión del CBD en THC en el estómago, los experimentos de Merrick son fuertemente inconsistentes con los datos de Watanabe. En el estudio de los fluidos gástricos simulados de Watanabe, el 15,4% del CBD se convirtió en cuatro compuestos: ∆9-THC, CBN, 8-OH-iso-HHC y 9a-OH–HHC. (el principal producto, 8-OH-iso-HHC, es aproximadamente 15 veces menos potente que el THC). Menos del 3% del CBD se convirtió en THC en este experimento, que duró 20 horas – mucho más prolongado de la permanencia del CBD en el estómago. Sin embargo, el artículo de Merrick propuso que el 85% del CBD se degradará en una hora. En otras palabras, la reacción que ocurrió en el estudio de Merrick fue casi 200 veces más rápida que la reacción en el estudio de Watanabe.² Esta discrepancia podría deberse a los diferentes modelos de fluidos estomacales y genera cuestionamientos acerca de la validez de ambos modelos. Además, debería notarse que Watanabe explícitamente dice: “en sistemas biológicos, no ha habido reportes acerca de la conversión de CBD a ∆9-THC mismo.

En el trabajo de Merrick et al., la discusión que sigue a la presentación de los datos evaluados sobrepasa las implicaciones menores de su trabajo. Ellos proponen una ecuación para estimar la “exposición a THC” posterior a la ingestión de CBD. ¿De qué le sirve esta ecuación al lector? Proporciona al lector información que es en el mejor de los casos ampliamente especulativa y en el peor de ellos completamente errónea. Pero ¿de qué le sirve a los autores? Infla la mínima importancia de sus experimentos con fluidos gástricos simulados y proporciona una impresión errada de que han descubierto algo verdaderamente importante acerca del uso de la medicina cannabinoide oral.

De mal en peor

El aspecto más débil de la investigación de Merrick se encuentra en la respuesta de los autores (Bonn-Miller et al. 2017) para ganar la aceptación de la crítica acerca de su metodología y conclusiones. Publicada en el mismo journal, la respuesta de Bonn-Miller está repleta de sutiles distorsiones y demostrables falsedades, incluyendo representaciones erróneas de los estudios que referencian para soportar su reporte inicial.

En un ejemplo particularmente indignante, los autores afirman que “los estudios documentaron … un pobre desempeño motor y congnitivo después de la administración oral de CBD”, citando un artículo de Consroe (1979). El estudio de Consroe afirma que “el alcohol y el alcohol + CBD, pero no el CBD solo, produce reducciones de las respuestas motoras y cognitivas [énfasis en cursiva añadido]”.

En un intento por desacreditar uno de los dos estudios humanos que demuestran que el CBD ingerido no se convierte en THC en un grado significativo, Merrick y sus coautores afirman que una tabla incluida en un artículo de Martín-Santos et. al. (2012) muestra un incremento en los metabolitos de THC después de la administración de CBD. Pero la tendencia que muestra la tabla no es solamente estadísticamente insignificante, es tan minúscula como para ser clínicamente irrelevante.

Otras afirmaciones del artículo, aunque no son directas falsedades, malinterpretan el trabajo de otros autores. La conversión de CBD a THC, previamente documentada por Gaoni y Mechoulam (1968), no ocurrió en condiciones gástricas simuladas, sino que fue desarrollada con una configuración muy poco natural con el CBD disuelto en ácido sulfúrico y metanol. Esta reacción es completamente válida en el reino de la síntesis química, pero tiene poco que ver con la experiencia sobre la vida real humana.

Merrick y sus cohortes también sugieren que una revisión reciente de István Ujváry y Lumir Hanuš (2016) “resaltó” los “consistentes hallazgos de la conversión de CBD a THC”. Pero solo una frase del review menciona la conversión de CBD en THC, y la frase está acompañada por el texto de una figura que indica que el ∆9-THC fue “un metabolito urinario menor (<1%)”. Ujváry y Hanuš también notaron la presencia de una pequeña cantidad de ∆8-THC, el cual es menos psicoactivo que el ∆9-THC.

No está claro si la respuesta de la crítica al artículo de Merrick en el journal Cannabis and Cannabinoid Research fue revisada por pares, porque la respuesta no parece cumplir con los estándares de un reporte científico. El propósito para los científicos de la revisión por pares es confirmar la validez de un artículo antes de su publicación, para que otros puedan leerlo sin cuestionar la precisión de su contenido. Al publicar la respuesta de Bonn-Miller et al.., Cannabis and Cannabinoid Research parece haber fallado en este objetivo.³

Pero los autores podrían haber tenido éxito en los avances de la agenda de Zynerba Pharmaceuticals, la compañía que financió su investigación. Zynerba reveló en un lanzamiento de prensa (12 de abril de 2016) que estaban desarrollando un sistema de administración transdérmica que “evita el tracto intestinal y la potencial degradación por ácidos gástricos del CBD en THC (asociada con efectos psicoactivos)”. En otras palabras, Zynerba tiene un interés financiero en presentar al CBD oral, que es bien tolerado en la investigación clínica, como una amenaza potencial.

Mientras pretenden solucionar un problema que no existe y en realidad pueden no aportar mucho científicamente, Zynerba no es la única compañía haciendo afirmaciones erróneas acerca de la conversión estomacal del CBD en THC. Ananda Scientific, una compañía privada de Delaware. Trata de unificar a sus competidores afirmando que sus afirmando que sus formulaciones de CBD derivado de cáñamo “están protegidas de transformarse, luego de su ingestión, en THC, lo que es un factor de riesgo en otros productos existentes [con CBD de cáñamo].

Nota al pie

Por supuesto, hay muchos efectos comunes en el THC y el CBD. La prueba de “Tetrada” que se usa para probar la actividad del receptor CB1 incluye la medición de catalepsia, hipotermia, hipomotilidad y analgesia. El CBD ingerido consistentemente evoca analgesia, pero es inactivo en otras mediciones de la tétrada.
La tasa constante del estudio de Merrick fue -3,1 x 10-2 por minuto, mientras que en el estudio de Watanabe fue -1,4 x 10-4 por minuto. La tasa constante del experimento de Watanabe puede ser calculada de la siguiente manera. Si asumimos cinéticas de primer orden – las cuales tienen sentido para la degradación de una molécula – entonces [CBD]/[CBD inicial]= exp(-k x t), donde k es la tasa constante, e […] indica que estamos considerando concentraciones. Desde que el 15,4% de CBD se ha degradado en 20 horas (1200 min) el lado izquierdo de la ecuación es 1-0,154=0,846 cuando ‘t’ en el lado derecho es 1200 minutos. Despejando k, vemos que k= -ln(0,846)/1200 min ≈ -1,4 x 10-4/min. Si comparamos estas tasas constantes vemos que k de Merick/k de Watanabe=222, lo que significa que el CBD se degrada 222 veces más rápido en el experimento de Merrick que en el de Watanabe.
Un coautor del artículo de Grotenhermen dijo a Project CBD que su comentario crítico fue revisado por pares antes de ser publicado. Pero cuando Project CBD le preguntó al editor de Cannabis and Cannabinoid Research, el no dijo si el artículo de Bonn-Miller (2017) había sido revisado por pares o no. El Dr Bonn-Miller, quien fue el primer autor de la respuesta a la crítica pero no fue autor de la publicación inicial de Merrick, está en el comité editorial de Cannabis and Cannabinoid Research.

Bibliografía

Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Zuardi AW, Crippa JAS. Safety and Side Effects of Cannabidiol, a Cannabis sativa Constituent. Current Drug Safety. 2011, 6:237-249.
Bonn-Miller M, Banks SL, Sebree T. Conversion of Cannabidiol Following Oral Administration: Authors’ Response to Grotenhermen et al. Cannabis and Cannabinoid Research. January 2017, 2(1): 5-7.
Consroe P, Carlini EA, Zwicker AP, Lacerda LA. Interaction of Cannabidiol and Alcohol in Humans. Psychopharmacology. 1979, 66:45-50.
Gaoni Y and Mechoulam R. The iso-tetrahydrocannabinols. Israeli Journal of Chemistry. 1968, 6:679-690.
Grotenhermen F, Russo E, Zuardi AW. Even High Doses of Oral Cannabidiol do not Cause THC-like Effects in Humans: Comment on Merrick et al. Cannabis and Cannabinoid Research. January 2017, 2(1): 1-4.
Martín-Santos R, Crippa JA, Batalla A, Bhattacharyya S, Atakan Z, Borgwardt S, Allen P, Seal M, Langohr K, Farré M, Zuardi AW, McGuire PK. Acute Effects of a Single, Oral Dose of d9-tetrahydrocannabinol (THC) and Cannabidiol (CBD) Administration in Healthy Volunteers. Current Pharmaceutical Design. 2012, 18:4966-4979.
Merrick J, Lane B, Sebree T, Yaksh T, O’Neill C, and Banks SL. Identification of Psychoactive Degradants of Cannabidiol in Simulated Gastric and Physiological Fluid. Cannabis and Cannabinoid Research. April 2016, 1(1): 102-112.
Ujváry I and Hanuš L. Human Metabolites of Cannabidiol: A Review on Their Formation, Biological Activity, and Relevance in Therapy. Cannabis and Cannabinoid Research. March 2016, 1(1): 90-101.
Watanabe K, Itokawa Y, Yamaori S, Funahashi T, Kimura T, Kaji T, Usami N, Yamamoto I. Conversion of cannabidiol to ∆9-tetrahydrocannabinol and related cannabinoids in artificial gastric juice, and their pharmacological effects in mice. Forensic Toxicology. 2007 25:16-21.

También:

Solomon, Shoshanna, “Israeli cannabis-based nanotech droplets start US sales,” The Times of Israel, Dec. 5, 2016.
Zynerba Pharmaceuticals, Inc., “Cannabis and Cannabinoid Research Publishes Data Demonstrating the Degradation of Cannabidiol to Psychoactive Cannabinoids when Exposed to Simulated Gastric Fluid,” press release, April 12, 2016.