Con el cannabidiol listo para hacerse ampliamente disponible en preparaciones farmacéuticas nutracéuticas y herbales, los científicos médicos están haciendo acercamientos a las interacciones entre el CBD y las drogas.
El cannabidol es un compuesto seguro, no intoxicante y no adictivo del Cannabis con atributos terapéuticos significativos, pero las interacciones entre el CBD y las drogas pueden ser problemáticas en algunos casos.
El CBD y otros cannabinoides de la planta pueden interactuar potencialmente con muchos fármacos inhibiendo la actividad del citocromo P450, una familia de enzimas hepáticas. Este grupo clave de enzimas metaboliza la mayoría de las drogas que consumimos, incluyendo más del 60% de los medicamentos del mercado.
En dosis suficientes, el CBD desactivará temporalmente las enzimas citocromo P450, por lo tanto alterando la forma en que metabolizamos un amplio rango de compuestos, incluyendo el tetrahidrocannabinol (THC), que causa el eleve por el cual es famoso el Cannabis.
Metabolizando THC
Cuando el THC u otro compuesto extraño entra en el cuerpo, es metabolizado. Este proceso generalmente es muy complicado. Metabolizar algo apropiadamente puede involucrar múltiples caminos moleculares y varias enzimas que le permiten al cuerpo deshacerse del compuesto (a menudo adicionando algo al compuesto original). O el metabolismo puede degradar el compuesto en moléculas más básicas que usa el cuerpo.
Los productos del metabolismo de las drogas son llamados metabolitos. Los metabolitos pueden tener diferentes propiedades que las de la droga inicial. El etanol, por ejemplo, debe sus efectos, incluyendo gran parte de la resaca, a un metabolismo de dos pasos. La construcción de acetaldehído en el hígado –en donde el etanol se convierte primero en acetaldehído y luego en ácido acético– es la razón principal de la toxicidad del alcohol en el hígado y de las náuseas y el vómito causados por su consumo excesivo.
Los metabolitos del THC contribuyen significativamente a los efectos del consumo de Cannabis. El Once-hidroxi-THC (11-OH–THC), por ejemplo, es un metabolito del THC que activa los receptores cannabinoides CB1 en el cerebro e induce un eleve potencialmente más alto que el mismo THC. Esto significa que el metabolismo del THC en el cuerpo puede hacerlo más potente.
Las enzimas citocromo P450 ayudan al metabolismo de las drogas oxidándolas, lo cual generalmente significa incorporar un átomo de oxígeno en la estructura molecular de la droga. La oxidación generalmente hace un compuesto más hidrosoluble y por lo tanto más fácil de evacuar por la vía renal. Ambos pasos en el metabolismo del etanol, mencionados arriba, y la conversión de THC en 11-OH–THC involucran oxidación (aunque el etanol no es oxidado específicamente por citocromo P450).
Diferentes rutas de administración cannabinoide tienen diferentes efectos. El THC inhalado entra a los capilares de los pulmones, pasa a la circulación general a través de las arterias pulmonares, y rápidamente cruza la barrera hematoencefálica. Cuando es ingerido oralmente, sin embargo, el THC se absorbe en el intestino delgado y luego es transportado al hígado, donde es metabolizado por subclases de citocromo P450 (Abreviado CYP), específicamente las enzimas CYP2C y CYP3A.
Estas enzimas hepáticas también metabolizan el CBD, convirtiéndolo en 7-OH–CBD y 6-OH–CBD. Pero ha habido relativamente poca investigación acerca de las propiedades de estos metabolitos de CBD.
Metabolizando el CBD
La manera en que el CBD interactúa con el citocromo P450 es fundamental; en esencia, se desactivan el uno al otro. Investigación preclínica demuestra que el CBD es metabolizado por enzimas citocromo P450 mientras funcionan como un “inhibidor competitivo” de las mismas enzimas hepáticas. Al ocupar el sitio de la actividad enzimática, el CBD desplaza a sus competidores químicos y evita que citocromo P450 metabolice otros compuestos.
La medida en que se comportan los cannabinoides como inhibidores competitivos de citocromo P450 depende de qué tan estrecha sea la unión del CBD a los sitios activos de la enzima metabólica antes y después de la oxidación. Esto puede cambiar mucho, dependiendo de cómo –y qué tanto– CBD se administra, de las características particulares del individuo que toma la medicación, y si el remedio es de CBD aislado o un remedio de planta entera.
Si la dosificación de cannabidiol es lo suficientemente baja, no tendrá efectos notables en la actividad de CYP, pero el CBD puede ejercer otros efectos. No hay una dosis de corte establecida, por debajo de la cual el CBD no interactúe con otras drogas. Un reporte de un ensayo clínico en 2013 usando Sativex de GW Pharmaceutical, un spray sublingual de planta entera rico en CBD, no encontró interacciones con enzimas CYP cuando se administraron aproximadamente 40mg de CBD. Sin embargo, un ensayo clínico posterior encontró que 25mg de CBD administrados oralmente bloqueaban significativamente el metabolismo de una droga anti-epiléptica.
¿Cómo los cambios generados por el CBD en la actividad del citocromo P450 impactan la síntesis metabólica del THC? Estudios en animales indican que el pretratamiento con CBD aumenta los niveles de THC en el cerebro. Esto es porque el CBD, funcionando como un inhibidor competitivo de citocromo P450, ralentiza la conversión de THC en su metabolito más potente, 11-OH–THC. Consecuentemente, el THC permanece activo para una mayor duración, pero el pico del efecto se reduce un poco bajo la influencia del cannabidiol.
Otros factores figuran prominentemente en la capacidad del CBD para reducir o neutralizar el eleve del THC.
La toronja y la ganja
Lester Bornheim, un investigador farmacólogo de la Universidad de California en San Francisco, fue uno de los primeros científicos en estudiar el metabolismo del CBD. En 1987 recibió la beca NIDA para investigar los efectos de los fitocannabinoides en las enzimas P450. El THC y el cannabinol (CBN) también inhiben la actividad CYP, pero el CBD, de todos los cannabinoides de la planta estudiados, es el más fuerte desactivador del citocromo P450.
“Es una enzima muy inusual. Casi todas las otras enzimas están diseñadas para encajar en un sustrato único y llevar a cabo un proceso químico único que resulta en un producto único,” señala Bornheim, “mientras que numerosas drogas son sustratos para citocromo P450, que parece funcionar como un mecanismo de degradación genérica para una amplia gama de sustancias exógenas y endógenas.”
En 1999, Bornheim se dirigió a la conferencia anual de la Sociedad Internacional para la Investigación de los Cannabinoides (ICRS, por sus siglas en inglés) y llamó la atención a la posibilidad de que el CBD pudiera interferir con el metabolismo de muchos medicamentos. Un año antes, un equipo de científicos canadienses identificó ciertos compuestos en la toronja que inhiben la expresión de algunas enzimas citocromo P450 –que es la razón por la cual los médicos a menudo advierten a los pacientes no comer toroja antes de tomar sus medicinas. El CBD, resulta, que es un inhibidor de las enzimas citocromo P450 más potente que el compuesto de las toronjas Bergapteno (el más fuerte de los varios componentes de la toronja que inhiben los CYPs).
¿Qué significa esto en términos prácticos para los pacientes de Marihuana medicinal en un régimen de tratamiento rico en CBD que toman un anticoagulante como la warfarina, por ejemplo? El CBD reduce la degradación enzimática de la warfarina, incrementando la duración de su acción y efecto. Una persona tomando productos ricos en CBD debe prestar atención a los cambios en los niveles en sangre de warfarina, y ajustar la dosificación de acuerdo a las instrucciones de su doctor.
Cáncer y epilepsia
En el tratamiento del cáncer, la dosificación precisa de la quimioterapia es extremadamente importante; los doctores a menudo luchan para encontrar la dosis máxima que no sea catastróficamente tóxica. Muchos agentes quimioterapéuticos son oxidados por CYPs antes de su inactivación o excreción. Esto significa que para los pacientes que usan CDB, la misma dosis de quimioterapia podría producir mayores concentraciones en sangre. Si el CBD inhibe el metabolismo mediado por citocromo en la quimioterapia y no se hacen los ajustes de dosis adecuados, el agente quimioterapéutico puede acumularse en el cuerpo hasta niveles altamente tóxicos.
En general, de todas maneras, ha habido pocos reportes de interacciones adversas entre Cannabinoides y drogas entre los muchos pacientes de cáncer que usan Cannabis para tratar con los desgarradores efectos secundarios de la quimioterapia. Es posible que la planta entera de Cannabis, con sus ricas sinergias compensatorias, interactúe diferente al CBD aislado que es administrado en muchos casos en la mayoría de los entornos de investigación. También, los efectos citoprotectores de los cannabinoides pueden mitigar algo de la toxicidad quimioterapéutica.
Algunos pacientes epilépticos han encontrado dificultades con la manera que interactúa el CBD con sus medicamentos anticonvulsivantes. Un pequeño estudio clínico en el Hospital General de Massachusetts con niños con epilepsia refractaria encontró que el CBD elevó los niveles plasmáticos e incrementó las concentraciones en sangre a largo plazo de clobazam, un anticonvulsivante, y norclobazam, un metabolito activo de esta medicación. La mayoría de estos chicos necesitaban tener una dosis de clobazam reducida debido a sus efectos secundarios. Dado que ambos, clobazam y CBD son metabolizados por enzimas citocromo P450, una interacción droga-droga no es sorprendente. Publicado en mayo de 2015, el estudio concluyó que “el CBD es un tratamiento seguro y efectivo para la epilepsia refractaria en pacientes que reciben clobazam.” Pero el reporte también enfatizó la importancia de monitorear los niveles de clobazam y norclobazam en sangre en los pacientes que están usando CBD y clobazam.
La Dra. Bonni Goldstein ha observado casos en los cuales pequeñas dosis de aceite concentrado de Cannabis alto en CBD/bajo en THC parecen agravar los desórdenes convulsivos en lugar de calmarlos. ¿Cómo podría pasar esto, dadas las afamadas propiedades antiepilépticas del CBD?
Un informe de 1992 hecho por Lester Bornheim y sus colegas indicó que el CBD inhibe algunas enzimas citocromo P450 en dosis inferiores de las requeridas para que el CBD ejerza su efecto antiepiléptico. Esto significa que una cierta dosis de CBD puede alterar el procesamiento de una droga antiepiléptica tomada por el paciente, pero esta cantidad de CBD puede no ser suficiente para proporcionar ningún alivio antiepiléptico. La advertencia que muchos médicos hacen en esta situación puede ser contraintuitiva: Incrementar la dosis de CBD –probablemente incluso añadir un poco más de THC (o de THCA, la forma cruda, sin calentar y no psicoactiva del THC) – y esto puede ser más efectivo para el control de las convulsiones.
Enzimas enigmáticas
Pero ¿Por qué la prevención de la degradación de una droga antiepiléptica reduce su efecto? Hay una cantidad de posibles respuestas, dependiendo de la droga en cuestión. El componente activo de la droga (el químico que ejerce el efecto antiepiléptico) puede ser un producto secundario de la droga tomada. Entonces, al ralentizar el metabolismo de la droga original, el CBD haría la droga menos activa. Otras explicaciones son concebibles. Por ejemplo, si la actividad de cierta CYP es reducida, la droga puede ser sintetizada por otra ruta metabólica, productos de lo cual podrían entonces interferir con la actividad de la droga. O puede ser que la inhibición de CYPs no es la forma predominante en la que el CBD interactúa con ciertas medicaciones antiepilépticas.
Para complicar las cosas aún más, una presentación del Dr. Kazuhito Watanabe en la reunión de la Sociedad Internacional para la Investigación de los Cannabinoides en Nueva Escocia en 2015, reveló evidencia preliminar de que el cannabidiol puede “inducir” –que significa amplificar la actividad de– algunas enzimas citocromo P450. (La inducción de una proteína involucra la transcripción de su ARNm (en inglés mRNA), que lleva a una mayor síntesis de la proteína.) Esto sugiere que el CBD puede aumentar o disminuir la degradación de otras drogas. De nuevo, depende de la droga en cuestión y de la dosis usada.
Cualquier farmacéutica, nutracéutica o esquema green rush* para explotar el potencial terapéutico del CBD debe considerar el hecho de que el cannabidiol puede inactivar y potenciar varias enzimas citocromo P450 en el hígado –y esto puede impactar potencialmente un amplio rango de medicaciones. Considerar las interacciones de las drogas es especialmente importante cuando se usan medicamentos vitales, drogas con estrecha ventana terapéutica o medicaciones con efectos secundarios adversos. En particular, aquellos que usan altas dosis de CBD concentradas y aisladas deben tener esto en mente cuando mezclen remedios.
Adrian Devitt-Lee, es un Senior de la Universidad de Tufts, que estudia matemáticas y química. Derechos reservados Project CBD. No debe ser reimpreso sin autorización.
Fuentes
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* Green rush: Se refiere a la migración de personas al Estado de Colorado en Estados Unidos, para trabajar en la industria de la Marihuana luego de su legalización. (N. del traductor)
