Project CBD, una organización educativa sin fines de lucro con base en California, publicó un manual detallado sobre las interacciones farmacológicas con cannabinoides, que está dirigido a profesionales de la salud, pacientes y creadores de políticas públicas. El informe de 33 páginas, que se resume a continuación, está disponible para descargar de forma gratuita en el sitio web de Project CBD.
En la medicina actual, se presta mucha atención a las interacciones farmacológicas. La mitad de los estadounidenses adultos consumen medicamentos recetados con regularidad y, como mínimo, un 75% de los estadounidenses ingiere un medicamento de venta sin receta. Muchas personas, incluidas las de tercera edad (que pertenecen al grupo demográfico de consumidores de cannabis de crecimiento más rápido), consumen múltiples fármacos, y estos compuestos pueden interactuar y afectar el metabolismo del otro.
El cannabis es una de las sustancias más consumidas en Estados Unidos y el mundo, y una gran cantidad de consumidores de cannabis también ingieren otros productos farmacéuticos. Debido a que cada vez más personas aceptan el cannabis como una opción terapéutica, es importante que médicos y pacientes comprendan cómo los diferentes componentes del cannabis, incluido el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol (THC), el principal fitocannabinoide, pueden interactuar con productos farmacéuticos consumidos con frecuencia.
Sin embargo, es difícil obtener información relevante sobre las interacciones farmacológicas con cannabinoides a causa de la prohibición de la marihuana y las consecuentes restricciones en investigaciones clínicamente relevantes. Por consiguiente, es de vital importancia el manual básico de Project CBD, que se escribió no solo con el propósito de ayudar a que profesionales de la salud y médicos anticipen y eviten resultados problemáticos, sino también que aprovechen las situaciones en las que el cannabis y los productos farmacéuticos pueden actuar de forma positiva sinérgicamente.
Un problema complicado
“Es un problema complicado”, dice el químico investigador Adrian Devitt-Lee, el escritor del manual de Project CBD. “A pesar de que las interacciones farmacológicas rara vez son peligrosas como para descartar el uso de un medicamento por completo, pueden tener impactos serios en el tratamiento y bienestar de un paciente”.
El manual incluye una discusión sobre diferentes “sustratos” o fármacos que se metabolizan mediante el citocromo P450, una gran familia de enzimas no específicas que están involucradas en la descomposición de aproximadamente el 60 al 80% de todos los productos farmacéuticos. El CBD, THC y otros cannabinoides vegetales pueden inhibir o amplificar las enzimas del citocromo P450 y, por consiguiente, reducir o prolongar la actividad de otro fármaco.
Al eliminar o inducir enzimas específicas del citocromo P450, el CBD y THC pueden alterar la forma en que se metaboliza una amplia variedad de sustancias. Mucho depende del sustrato específico involucrado en la interacción farmacológica. Algunos productos farmacéuticos, conocidos como profármacos, no son funcionales hasta que se metabolizan en un componente activo. Si el CBD o THC inhibe la descomposición de un profármaco, el último permanecerá inactivo, mientras que la inhibición del metabolismo de un fármaco regular resultará en mayores niveles en sangre de la sustancia activa.
Una gran cantidad de variables realizan predicciones precisas sobre la dificultad de las interacciones farmacológicas, incluso para médicos en ejercicio. “Es mucho más simple evaluar si las interacciones farmacológicas son más fáciles de predecir que su efecto exacto”, afirma el manual de Project CBD.
La paradoja del CBD
Hasta ahora, en base a las observaciones sobre el uso generalizado de la flor de cannabis sin procesar y el aceite de cannabis de amplio espectro, aparentemente no existen demasiados problemas con respecto a las interacciones farmacológicas con cannabis. El uso clínico de Sativex (una tintura sublingual con una proporción de 1:1 CBD:THC) y Marinol (una píldora pura y sintética) tuvo como resultado muy pocos eventos adversos que se atribuyeron a las interacciones con productos farmacéuticos.
En la medida en que existan interacciones farmacológicas problemáticas con cannabinoides, son a causa del consumo de cepas de CBD prácticamente puro, no cannabis en general. A pesar de que el THC es un compuesto intoxicante y el CBD no lo es, el hecho de que las personas tiendan a usar dosis más elevadas de CBD puro, hace que sea mucho más peligroso en interacciones farmacológicas metabólicas.
Se deben tener en cuenta los siguientes números: 10 miligramos de THC en un producto con cannabis es una dosis considerable para un paciente inexperto y suficientemente psicoactiva para aquella persona que lo consume ocasionalmente por placer. 10 miligramos de THC combinado con una cantidad igual de CBD en una tintura Sativex brinda el mismo efecto que un analgésico en ensayos clínicos. Estas son dosis moderadas en comparación con la cantidad de CBD de molécula aislada administrada a niños epilépticos en ensayos clínicos (hasta 50 mg por kilogramo) con dosis elevadas de CBD de 2000 mg, dosis que no son inusuales en pacientes que obtienen cepas de CBD en tiendas en líneas y de otras fuentes no reguladas.
El THC tiene su propia protección incorporada: si consume demasiado, sabrá que llegó a su límite. Por otro lado, con el CBD, no sucede lo mismo; no existen ciclos de retroalimentación disfóricos que demuestren que ya consumió demasiado. El CBD es intrínsecamente seguro, pero cuando se extrae de la planta y concentra como una cepa, las dosis elevadas son necesarias para lograr eficacia terapéutica. Totalmente lo contrario sucede con los extractos con alto contenido de CBD, que ofrecen una ventana terapéutica mucho mayor y son más efectivos en dosis más bajas que el CBD de molécula aislada.
Las interacciones farmacológicas son mucho más probables con terapias con dosis elevadas de CBD que otras formas de consumo de cannabis. Los médicos y pacientes deben preocuparse por esto, dado que el régimen regulatorio actual privilegia las cepas de CBD en formulaciones artesanales, derivadas de plantas y de múltiples compuestos.
Modo y secuencia de administración
La forma en que se administran los cannabinoides (si se fuman, ingieren, etc.) también tiene un gran impacto en la ocurrencia o no de las interacciones farmacológicas. Las interacciones son más probables que sucedan cuando ambos fármacos se ingieren por vía oral y procesan a través del hígado antes de que se distribuyan por todo el cuerpo. Los cannabinoides se absorben mejor si ingieren cuando el estómago se encuentra lleno. Los cannabinoides ingeridos tendrán concentraciones mayores en el hígado que los cannabinoides inhalados, por lo que los cannabinoides ingeridos deben tener interacciones farmacológicas más potentes.
El manual de Project CBD menciona que tanto la secuencia como la forma de administración del cannabidiol pueden influenciar la forma en que se metaboliza otro fármaco. Un estudio demostró que el CBD tiene un mayor impacto inhibitorio en una enzima de citocromo P450 en particular si se administra 20 minutos antes que el segundo fármaco.
El CBD también interactúa con el THC. Al ingerir CBD y THC en conjunto, las personas pueden notar que los efectos del THC se moderan, aunque se prolongan levemente. Se sabe que el 11-OH–THC, un compuesto descompuesto del THC, es más potente que el THC en el receptor cannabinoide tipo 1 (CB1), que media la psicoactividad. 11-COOH–THC, otro metabolito del THC, tiene efectos antiinflamatorios sin causar un estado de drogadicción.
A algunas personas se les hace muy difícil tolerar el THC en cualquier forma. La amplia variedad de reacciones al cannabis con alto contenido de THC puede verse influenciada por factores genéticos. Un polimorfismo común (o una variante) de un gen que cifra una enzima de citocromo P450 en particular altera la forma en que se metaboliza el THC, por lo cual se descompone con mayor lentitud y permanece activo por más tiempo, resultando en hipersensibilidad a los efectos psicoactivos del THC.
Esa puede ser una de las razones por las que cierta gente siente que el cannabis con alto contenido de THC no es placentero, mientras que millones de personas lo fuman simplemente para relajarse. Esta variante genética existe entre el 20% de la población de Europa y el Medio Oriente, lo que significa que 1 de cada 5 caucásicos es adverso al THC. Menos del 10% de los africanos y menos del 5% de los asiáticos tienen esta variante genética.
Sinergias positivas
Otros hallazgos dignos de mención en el manual de Project CBD son los siguientes:
- THC vs. cáncer de pulmón. Cuando se fuma el cannabis, las enzimas de citocromo P450 en los pulmones convierten la ceniza inhalada en potentes carcinógenos, incluyendo hidrocarburos aromáticos policíclicos (PAH) altamente tóxicos. Sin embargo, el THC puede brindar protección contra el cáncer de pulmón al inhibir las mismas enzimas metabólicas que inducen los PAH.
- Interacciones con opiáceos con cannabinoide. Complementar un régimen con cannabis a base de opioides para controlar el dolor podría resultar en que se requieran dosis más bajas de opioides para lograr la analgesia adecuada. Dosis más bajas de opioides reducirá la cantidad de muertes por sobredosis. Este es un ejemplo de una interacción farmacológica con cannabinoides que podría ser beneficiosa.
- CBD, THC y quimioterapia. La investigación preclínica limitada indica que si se administra CBD o THC junto con los primeros fármacos de la quimioterapia, esta podría verse potenciada y, en consecuencia, se podría reducir la dosis de quimioterapia altamente tóxica que se necesita para tratar el cáncer. Si esto se traduce en la experiencia de las personas, podría ser un enorme beneficio. Sin embargo, si el CBD puro demora el metabolismo de la quimioterapia, podrían acumularse niveles elevados peligrosos de un fármaco tóxico, a menos que se reduzca la dosis de la quimioterapia y se administre de manera adecuada. El hecho de que los cannabinoides hagan que la radiación y quimioterapia sean más tolerables y supuestamente más eficaces es un área que vale la pena estudiar.
- Anticoagulantes. Tanto el THC como el CBD demoran el metabolismo de la warfarina, un anticoagulante que se prescribe con gran frecuencia. Dosis incorrectas de warfarina causan decenas de miles de visitas a salas de emergencia cada año debido al exceso de sangrado. El manual de Project CBD analiza un caso práctico reciente como un ejemplo de cómo los médicos pueden ajustar la dosis de warfarina con éxito para un paciente que también está tomando una cepa de CBD.
Barreras en las investigaciones
La información que aparece en el manual de Project CBD tiene como finalidad ayudar a que médicos y pacientes comprendan si son posibles, y cuándo lo son, las interacciones farmacológicas con cannabis o cannabinoides. “No tiene como finalidad avivar miedos sobre interacciones farmacológicas o agregar décadas de histeria inoportuna contra la marihuana”, el escritor enfatiza.
¿Qué tan peligrosas son las interacciones farmacológicas con cannabinoides? Tan peligrosas como consumir una dosificación incorrecta del otro fármaco que está ingiriendo el paciente. Es más probable que surjan problemas cuando un paciente combina una dosis elevada de una cepa de CBD benigno con un producto farmacéutico que tiene una ventana muy angosta entre sus niveles terapéuticos y tóxicos.
En los ensayos clínicos de GW Pharmaceuticals con epidiolex, un compuesto de CBD prácticamente puro, ocurrieron interacciones potencialmente peligrosas con clobazam, un fármaco antiepiléptico, que necesitaron un ajuste en la dosis de clobazam. Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el epidiolex como un medicamento para niños que padecen convulsiones refractarias. Y la DEA clasificó al epidiolex como una sustancia de planificación IV.
Sin dudas, el epidiolex atraerá mucha atención “fuera de lo indicado”. Además, un enorme mercado no regulado de cepas de CBD derivadas del cáñamo continuará floreciendo en un entorno legal endeble. Una demanda masiva por parte de consumidores de productos con CBD superó enormemente la recopilación de información clínica sobre las interacciones de los cannabinoides con productos farmacéuticos para el dolor, el cáncer, el autismo, las enfermedades cardiovasculares y muchas otras enfermedades crónicas.
La barrera de larga data para la investigación requerida es el estado de la planificación I del cannabis, una categoría reservada para sustancias peligrosas sin valor medicinal, de acuerdo con la ley federal. Sin embargo, la escasez de investigaciones clínicas sancionadas por el gobierno federal, una consecuencia de la prohibición del cannabis, no debería ser una excusa para que médicos o pacientes rechacen terapias no letales con cannabinoides, que son prometedoras para una amplia variedad de afecciones.
Project CBD espera que “a medida que la terapia con cannabis siga ganando adeptos entre médicos y pacientes, habrán más recursos adecuados disponibles para estudios clínicos que involucren interacciones farmacológicas con CDB, THC y otros cannabinoides vegetales”.
