Entender cómo ejerce el cannabidiol (CBD) sus miles de efectos sobre la fisiología humana es un trabajo en progreso. Hasta el momento, los científicos han identificado más de 60 rutas moleculares diferentes a través de las cuales opera el CBD. Se sabe, por ejemplo, que el CBD actúa a través de múltiples canales de receptores independientes y que también se une con varios receptores en el cerebro, incluyendo Serotonina 5HT1A (que contribuye con el efecto antidepresivo del CBD), TRPV1 (que contribuye con el efecto anti psicótico del CBD), el receptor nuclear PPAR-gamma (que regula la expresión de los genes), y el receptor huérfano GPR55, entre otros.
El CBD y el tetrahidrocannabinol (THC) tienen estructuras moleculares similares, pero el CBD no estimula directamente a CB1 y CB2, los receptores cannabinoides canónicos, de la misma manera en que lo hace el THC. El principal componente activo de la marihuana, el THC, hace que una persona se sienta elevada al unirse al CB1, el receptor de proteínas más abundante en el cerebro y el sistema nervioso central.
El THC encaja cómodamente en un bolsillo especial –un sitio de unión “ortostérico”– en el receptor CB1. La imagen de una cerradura y una llave es apropiada para la unión ortostérica: El THC, la llave molecular, encaja en la cerradura receptor CB1 y lo activa, lo cual desencadena una cascada de señalización a nivel celular que inhibe la liberación de otros neurotransmisores (De este modo protege al cerebro de demasiada excitación). Esta es una de las muchas razones por las cuales el THC es una importante sustancia terapéutica.
El sitio de unión ortostérico de CB1 también es el “agujero de la llave” para los primos endógenos del THC, la anandamida (el primer compuesto endocannabinoide descubierto en el cerebro de los mamíferos) y 2AG (nuestro endocannabinoide más abundante). Comparados con la marihuana propia del cerebro, estos compuestos cannabinoides endógenos encajan en el mismo bolsillo de unión ortostérico que el THC y activan algunos de los mismos mecanismos de señalización.
Nuevos datos contra la vieja ciencia
Desde el descubrimiento de los receptores CB1 en 1988, ha sido un objeto de fe entre los investigadores de cannabinoides que el CBD, a diferencia del THC, tiene baja afinidad de unión con CB1. Pero esta noción está basada en ciencia vieja.
Nuevos datos surgidos de la comunidad internacional de investigación cannabinoide indican que el CBD interactúa directamente con el receptor CB1 de maneras que resultan terapéuticamente relevantes. Pero el CBD se aparca en un sitio de acoplamiento diferente en CB1, que es funcionalmente diferente al sitio de unión ortostérico del THC. El CBD se une a lo que conocemos como un sitio de unión “alostérico” en el receptor CB1.
Cuando el cannabidiol, un modulador alostérico de CB1, se acopla al receptor, no se inicia una cascada de señalización. Pero si impacta la manera en que el receptor CB1 responde a la estimulación por THC y los cannabinoides endógenos. La modulación alostérica de CB1 cambia la conformación (forma) del receptor, y esto puede tener un impacto dramático en la eficiencia de la señalización celular. Cada membrana celular tiene muchos receptores para diferentes tipos de moléculas mensajeras, lo cual influencia la actividad de la célula. No es extraño que un receptor tenga dos sitios de unión distintos o loci que pueden ser activados por varias drogas y compuestos endógenos. El sitio ortostérico es el interruptor que activa una droga, mientras que un modulador alostérico puede amplificar o reducir la capacidad del receptor para transmitir una señal dependiendo de cómo cambia el modulador alostérico la conformación del receptor.
Para extender la metáfora de la cerradura y la llave: Si el sitio de unión ortostérico es la cerradura de una puerta, entonces el sitio de unión alostérico, cuando se activa, hace que la puerta sea más fácil o más difícil de abrir. Un “modulador alostérico positivo” cambia la forma del receptor de una manera que potencia la señalización del receptor, mientras que un “modulador alostérico negativo” reducirá la transmisión del receptor.
¿Curando sin el eleve?
Muchos farmacéuticos apuntan a sitios de unión ortostéricos para la estimulación de receptores. Las grandes farmacéuticas también han traído al mercado muchos moduladores alostéricos sintéticos para otros sistemas receptores (Mimpara, Piracetam y Selsentry, por ejemplo). Hay un interés muy serio de las compañías en los moduladores alostéricos del sistema endocannabinoide. En teoría, si no en la práctica, los moduladores alostéricos pueden preparar el sistema para la amplificar o inhibir la afinación del receptor transmisor con sorprendente sutileza.
La estimulación total de CB1 puede traer beneficios terapéuticos, pero la psicoactividad intrínseca del THC limita su utilidad medicinal, de acuerdo con el catecismo de las grandes farmacéuticas. Para los cuerpos médicos, el elevarse es por definición un efecto colateral adverso. La modulación alostérica plantea la posibilidad de incrementar la actividad del receptor CB1 sin causar disforias desconcertantes o euforias innecesarias.
Científicos de la universidad de Aberdeen en Escocia han sintetizado un modulador alostérico positivo de CB1 para tratar el dolor y los desórdenes neurológicos. Cuando los investigadores en la Virginia Commonwealth University testearon el compuesto en ratones, esta droga experimental, conocida como “ZCZ011”, no tuvo efectos psicoactivos por sí misma pero redujo el dolor neuropático e inflamatorio al potenciar la respuesta de los receptores CB1 a la anandamida, un compuesto endocannabinoide.
La investigación en la modulación alostérica del sistema endocannabinoide aun está en una fase temprana. Los moduladores alostéricos de CB1 fueron descubiertos en 2005. Transcurrieron diez años para que los científicos de Dalhousie University en Halifax, Canadá, reportaran en el British Journal of Pharmacology que el cannabidiol es un modulador alostérico negativo de CB1 in vitro. Esto significa que el CBD reduce el tope de la capacidad del THC y los cannabinoides endógenos para estimular los receptores CB1.
El equipo de investigación canadiense identificó el nicho molecular exacto en el cual el CBD se acopla al receptor CB1, una proteína que consiste en 472 aminoácidos encordada en una cadena arrugada que se envuelve alrededor de la membrana celular siete veces. Los científicos pueden mutar los receptores CB1 con precisión, apuntando a un aminoácido a la vez. Los datos generados por el análisis mutacional señalaron las posiciones 98 y 107 en la cadena de aminoácidos de CB1 como el lugar de acople de la llave para el CBD.
Un regulador de intensidad
La modulación alostérica negativa de CB1 es conceptualmente similar a un regulador de intensidad en una lámpara. El CBD altera la cognición y mejora el estado anímico; crea una iluminación ambiental para el cerebro y reduce la “luz estroboscópica” que desencadena las convulsiones. Como un modulador alostérico negativo del receptor CB1, el CBD nos ofrece la promesa particular de poder tratar condiciones asociadas al exceso de endocannabinoides o sobreactividad (obesidad, desórdenes metabólicos, enfermedades del hígado, asuntos cardiovasculares), mientras que un modulador alostérico positivo que potencia la recepción de señales en CB1 puede ser útil para enfermedades asociadas a déficit de endocannabinoides (tales como anorexia, migraña, irritación en la vejiga, fibromialgia y SEPT). Debe señalarse que la modulación alostérica típicamente es incapaz de alterar la conformación del receptor a menos que el sitio de enlace ortostérico también esté estimulado. El CBD puede modular la señalización del receptor CB1 solo cuando el THC u otro compuesto cannabinoide está activo en sitio de unión ortostérico. En términos de la terapéutica con la planta de Cannabis completa, la eficacia del CBD como un modulador alostérico requiere la co-presencia de THC.
El THC y el CBD trabajan en tándem; ellos son la pareja poderosa de las terapias con Cannabis. Dadas las íntimas sinergias entre estos dos compuestos de la planta, ¿qué tanto sentido tiene atribuirle efecto psicoactivo exclusivamente a uno (el THC) y no al otro (el CBD)? ¿Es realmente preciso decir que el CBD es una substancia “no psicoactiva”?
Los investigadores han demostrado que el CBD confiere efectos anti psicóticos, ansiolíticos (reductores de ansiedad) y antidepresivos. Si el CBD puede aliviar la ansiedad, la depresión o la psicosis, entonces obviamente el cannabidiol es una sustancia que altera profundamente el estado de ánimo, incluso si no produce euforia. Puede que sea mejor decir que el CBD “no es psicoactivo como el THC”, en lugar de repetir el familiar y engañoso estribillo que dice “el CBD no es psicoactivo.”
La identificación del cannabidiol como un modulador alostérico negativo que se une directamente a los receptores CB1 desafía las creencias anticuadas acerca del CBD y nos proporciona nuevas perspectivas de su potencial médico. Como respuesta, mientras nuestro entendimiento científico y la experiencia terapéutica se hagan más profundos, la descripción del CBD como un compuesto no psicoactivo puede quedarse en el camino.
Jahan Marcu es Oficial Jefe de Ciencias en Americans for Safe Access con 14 años de experiencia en investigación y regulación de Cannabis. Ali S. Matthews es el seudónimo de un investigador de endocannabinoides que actualmente estudia moduladores alostéricos y el cerebro de mamíferos, que desea proteger la privacidad e identidad de su laboratorio auspiciado con fondos federales. Martin A. Lee es el directo de Project CBD y el autor de Smoke Signals: A social history of marijuana – medical, recreational and scientific (Señales de Humo: Una historia social de la Marihuana médica, recreacional y científica). Derechos reservados Project CBD. No debe ser reimpreso sin autorización.
Fuentes
- Abood ME. “Allosteric Modulators: A Side Door.” J Med Chem. 2016 Jan 14;59(1):42-43.
- Bogna Ignatowska-Jankowska, et al. “A cannabinoid CB1 receptor positive allosteric modulator reduced neuropathic pain in the mouse with no psychoactive effects.” Neuropsychopharmacology. 2015 July 29.
- Elham Khajehli et al. “Biased agonism and biased allosteric modulation at the CB1 receptor.” Molecular Pharmacology. 2015 June 4.
- Kukarni PM, et al. “Novel Electrophilic and Photoaffinity Covalent Probes for Mapping the Cannabinoid 1 Receptor Allosteric Site(s).” J Med Chem. 2015 Nov 3.
- Laprairie RB, et al. “Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the type 1 cannabinoid receptor.” Br J Pharmacol. 2015 Jul 27.
- Straiker A, et al. “Aiming for allosterism: Evaluation of allosteric modulators of CB1 in a neuronal model.” Pharmacological Research 2015 Jul 23.
