Durante la primera semana de julio de 2018, 535 delegados de 5 continentes se reunieron en la Universidad de Leiden en Holanda para el 28.º simposio anual de la Sociedad Internacional de Investigación sobre Cannabinoides (ICRS, por sus siglas en inglés). La conferencia de cuatro días de duración presentó nuevos descubrimientos sobre el sistema endocannabinoide y varias formas de enfocarse en las mejoras de los resultados médicos.
Proteínas que vinculan ácidos grasos
Durante la presentación de los premios Young Investigator (Investigador Joven), el científico Martin Kaczocha de la Universidad de Stony Brook abordó el rol de las proteínas que vinculan ácidos grasos (FABP, por sus siglas en inglés) como componentes críticos del sistema endocannabinoide. Esta es un área emergente de la ciencia médica con emocionantes prospectos para el desarrollo farmacéutico. La charla de Kaczocha se enfocó en investigaciones preclínicas que enfatizaron la posibilidad de enfocarse en FABP específicas para tratar dolor, inflamación y cáncer de próstata.
¿Por qué las proteínas que vinculan ácidos grasos son importantes? Debido a que las grasas y el agua no se mezclan bien. Por ello, los endocannabinoides (eCB) y otros lípidos endógenos deben confiar en las FABP para que lleguen a donde necesitan ir.
Las FABP son moléculas de transporte (piense en ellas como una flota de canoas teletransportadoras) que trasladan los eCB a través de la membrana celular en el interior citoplasmático acuoso. Dentro de la célula, los eCB actúan sobre receptores nucleares, que regulan la expresión genética y las mitocondrias, antes de la translocación a las enzimas que metabolizan los eCB en componentes descompuestos como parte del ciclo de vida natural de estos neurotransmisores esenciales.
En 2009, científicos de Stony Brook, liderados por Dale Deutsch, identificaron varias FABP como “transportadores intracelulares” para la anandamida endocannabinoide. Seis años más tarde, Deutsch y Koczocha lograron otro descubrimiento cuando informaron que las mismas FABP que transportan moléculas también sirven como transportadores intracelulares para cannabidiol (CBD) y tetrahidrocannabinol (THC).
¿Qué sucede cuando los cannabinoides vegetales como el CBD y THC compiten con los cannabinoides endógenos para conseguir asientos en la misma canoa de FABP? El CBD y THC reducen el acceso del eCB a las moléculas que transportan FABP, que causa que los eCB se adhieran por más tiempo, resultando en un aumento en los niveles de eCB en el cerebro.
En efecto, el CBD y THC funcionan como inhibidores de recaptación de endocannabinoides que amplifican la señalización del receptor cannabinoide ya que demora la desactivación del eCB. La mejora del tono del eCB a través de la inhibición de la recaptación puede ser un mecanismo clave mediante el cual los cannabinoides vegetales otorgan efectos neuroprotectores y otros beneficios para la salud.
Mientras tanto, investigaciones farmacéuticas están experimentando con compuestos sintéticos que demoran el transporte intracelular y la recaptación de eCB. Los científicos médicos esperan que si se enfocan en proteínas específicas que vinculan ácidos grasos, los inhibidores de recaptación sintéticos aumenten los niveles de eCB de manera localizada y causen efectos protectores inducidos por eCB clínicamente verificables.
Antagonistas 2.0 del CB1
Varios participantes y presentaciones orales en la ICRS en Leiden abordaron el potencial terapéutico de antagonistas de receptores de cannabinoides tipo 1 (CB1) restringidos periféricamente, que resultan prometedores en estudios preclínicos para tratar alcoholismo, resistencia a la insulina y trastornos metabólicos.
Los receptores de cannabinoides tipo 1 (CB1), que se identificaron por primera vez en 1988, no solo son los receptores acoplados a proteínas G en el cerebro y el sistema nervioso central, sino también se expresan en órganos periféricos como hígado, riñones, corazón, huesos e intestinos.
Los receptores de CB1 median los efectos psicoactivos del cannabis. Cuando el THC se une a receptores de CB1 en el cerebro, puede hacer que una persona se sienta drogada. Cuando el THC se une a receptores de CB1 fuera del sistema nervioso central, otorga efectos antiinflamatorios y no psicoactivos.
Los receptores de CB1 en el cerebro y los intestinos juegan un rol importante en la regulación del metabolismo energético ya que controlan la ingesta de alimentos. Los “antojos” manifiestos de marihuana están relacionados con la estimulación de los receptores de CB1 en áreas del cerebro que regulan el hambre y la saciedad. Si están activados, estos receptores de CB1 provocan apetito; si están bloqueados, lo reducen.
El gigante farmacéutico francés Sanofi-Aventis fue el primero en comercializar un antagonista de CB1 sintético como un supresor de apetito bajo el nombre Rimonabant en 2006. Sin embargo, la exitosa píldora dietética con gran despliegue publicitario resultó ser un instrumento contundente, y pronto se retiró el fármaco de la circulación europea debido a los efectos secundarios graves que proporcionaba: ansiedad, náuseas, vómitos, convulsiones, trastornos del sueño, dolores de cabeza, aumento de la presión arterial, cambios de humor, depresión y mayor riesgo de suicidio. El bloqueo de la señalización de receptores de CB1 en el cerebro para perder algunos kilogramos causó las mismas afecciones neurológicas adversas que la actividad del CB1 normalmente protege, las mismas afecciones médicas para las que el cannabis proporciona alivio.
La incursión inicial de las grandes farmacéuticas en los antagonistas de cannabinoides falló por completo. Sin embargo, la idea de modular el sistema endocannabinoide sin causar un estado de drogadicción perduraría como una idea fija entre los investigadores de empresas farmacéuticas. En la actualidad, doce años luego de la debacle del Rimonabant, científicos médicos nuevamente están observando los antagonistas de receptores de CB1, aunque desde una perspectiva diferente.
En lugar de enfocarse en receptores de CB1 en el cerebro, el enfoque actual está puesto únicamente en receptores de CB1 fuera del sistema nervioso central. En consecuencia, los desarrolladores de fármacos inventaron una nueva generación de antagonistas de CB1 experimentales que no cruzan la barrera hematoencefálica.
Mientras que el antagonista del receptor de CB1 en el cerebro produce resultados neurológicos nocivos, la inhibición del CB1 en órganos periféricos demostró potencial terapéutico en diferentes modelos de animales. Un equipo de científicos de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, por sus siglas en inglés) en Bethesda, Maryland, informó que el antagonista del receptor de CB1 mejora la sensibilidad a la insulina en el páncreas y las células hepáticas y demora la pérdida muscular relacionada con la edad.
Otro estudio de los NIH en la ICRS de 2018 determinó que un bloqueo periférico del CB1 puede ofrecer beneficios terapéuticos para tratar el alcoholismo. Además, de acuerdo con investigadores de RTI International en Carolina del Norte, se debe considerar a los antagonistas de receptores de CB1 que carecen de penetración en el sistema nervioso central como candidatos dignos para el desarrollo de fármacos para trastornos hepáticos.
Sin embargo, inevitablemente surgieron problemas cuando se enfocaron selectivamente en un subtipo de receptor cannabinoide y lo trataron como un interruptor de encendido/apagado. Es posible que existan mejores opciones de planta entera.
Ajuste metabólico
Estudios in vitro indican que las funciones del cannabidiol son un modulador alostérico negativo en el receptor de CB1. Es decir, el CBD antagoniza o inhibe la señalización del receptor de CB1 sin bloquearlo por completo. En otras palabras, si el receptor de CB1 funciona como un interruptor regulador, el CBD lo rechaza, aunque no durante todo el camino.
Al mismo tiempo, el CBD aumenta la señalización del receptor de CB2, que regula la inflamación y la actividad de las células inmunológicas. De cierta forma, sigue siendo un misterio cómo y por qué el CBD, que es un potente antiinflamatorio, actúa como un agonista de CB2 sin vincularse directamente con el receptor de CB2.
Pero esto es evidente: el CBD puede regular el metabolismo al regular la actividad del receptor de CB1 y CB2 de forma diferente, al regular hacia abajo el primero mientras incrementa el último. Ambos tipos de receptores cannabinoides, CB1 y CB2, se expresan en órganos periféricos, donde pueden mediar funciones opuestas. Por ejemplo, la activación del CB1 tiene un efecto profibrogénico en el hígado y los riñones; la activación del CB2 tiene el efecto opuesto, reducir la fibrosis.
Hígado graso, diabetes, enfermedad cardiovascular, obesidad y otros trastornos metabólicos relacionados con los alimentos se asocian con la señalización del receptor de CB1 extremadamente activo y la estimulación inadecuada del CB2. Debido a que el CBD inhibe el CB1 y amplifica el CB2 de forma diferente, el cannabidiol parece ser particularmente adecuado para tratar enfermedades relacionadas con el estilo de vida e inducidas por la alimentación, que son endémicas en sociedades occidentales.
Muchas otros cannabinoides vegetales, incluido el tetrahidrocannabinólico (THCA), la versión sin calentar y que no causa intoxicación del THC, también resultan prometedores como reguladores metabólicos. Científicos españoles informaron sobre el efecto del THCA en un modelo animal con síndrome metabólico. La administración diaria de THCA puro (20 mg/kg) durante 3 semanas resultó en “la reducción significativa de la masa adiposa y el aumento de peso corporal” en ratones alimentados con una dieta con alto contenido de grasas. El THCA también mejoró “la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina” de manera significativa. Estos resultados positivos para la salud se atribuyeron a la activación de PPAR gamma del THCA, un receptor en la superficie del núcleo de la célula, que regula la homeostasis energética, las mitocondrias y la expresión genética relacionada con la acumulación de tejido adiposo (grasa corporal). El CBD también activa el PPAR gamma accidentalmente.
Alimentos que actúan como medicamentos
La dieta occidental y un estilo de vida sedentario son los principales factores de riesgo para desarrollar el síndrome metabólico (que se caracteriza por presión arterial elevada, azúcar en sangre elevado y cintura abultada). Ya es una crisis de salud pública masiva: 34 por ciento de los estadounidenses adultos cumplen con los criterios del síndrome metabólico, que incluye el 52 por ciento de los estadounidenses mayores de 60 años. Varias presentaciones de la ICRS examinaron los enfoques no farmacológicos, incluidos el ejercicio y la intervención nutricional, que tratan los trastornos metabólicos prevalentes al dirigirse al sistema endocannabinoide.
Los efectos terapéuticos del ejercicio regular moderado (pérdida de peso, estado de ánimo mejorado y más) pueden implicar cambios en el tono basal de la señalización del eCB periférico, según científicos brasileños de la Universidad Federal de San Pablo. En resumen, los ejercicios mejoran el tono endocannabinoide. También lo hace una dieta saludable: baja en azúcar y carbohidratos, rica en vegetales de hoja verde, polifenoles, prebióticos, ácidos grasos esenciales y alimentos con alto contenido de fibras.
La Universidad de Wageningen en Holanda ha estado a la vanguardia de la investigación de cómo los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por sus siglas en inglés) con omega 3 tienen un impacto en el sistema endocannabinoide. La deficiencia de la dieta con omega 3 reduce el tono de eCB, impide las funciones neuronales mediadas por eCB y está relacionada con la aparición de enfermedades neuropsiquiátricas. Pero esta deficiencia puede mitigarse mediante PUFA derivados de aceite de pescado, como DHEA y DHA-5-HT, que se conoce que tienen beneficios antiinflamatorios y cardiovasculares. Investigadores holandeses informaron que estos compuestos de aceite de pescado ayudan a atenuar el crecimiento de tumores en modelos animales con cáncer. Una alimentación con alto contenido de PUFA con omega 3 regula la señalización de eCB favorablemente en la obesidad.
Francesca Guida, científica de la Universidad de Nápoles, discutió cómo la deficiencia de vitamina D “puede conducir a alteraciones selectivas en la señalización endocannabinoide” que contribuyen al desarrollo del dolor y la hipersensibilidad. Además, según Guida y sus colegas, “el estado alterado de la vitamina D es responsable de cambios profundos en la composición de la microbiota”. La microbiota intestinal regula el tono del eCB intestinal y los cambios en los niveles de vitamina D “inducen modificaciones en la composición y las funciones de la comunidad bacteriana intestinal” que afectan las interacciones microbio-huésped.
La disbiosis intestinal está implicada en varias enfermedades, incluidas la obesidad, la diabetes tipo 2 y la depresión. Los alimentos fermentados promueven una flora intestinal saludable que equilibra el tono endocannabinoide. La señalización de los endocannabinoides en los receptores de CB1 en el intestino regula el comportamiento de la alimentación. Científicos de la Universidad de California en Riverside informan que la desregulación de la señalización de eCB en el cerebro intestinal impulsa la acción de comer en exceso debido a la obesidad inducida por la alimentación. La interacción entre la microbiota intestinal y el sistema endocannabinoide es un área de investigación prometedora con grandes implicaciones para la ciencia médica y la atención al paciente.
Mirando hacia el futuro
El próximo verano, los Institutos Nacionales de la Salud organizarán la conferencia de la ICRS en Bethesda, Maryland. El lugar elegido para la ICRS de 2019 representa un gran reconocimiento por parte del gobierno de EE. UU. sobre la importancia de este floreciente campo de estudio. También es un honor tardío para la comunidad de científicos pioneros que descubrieron el sistema endocannabinoide y continúan desentrañando sus misterios.
Lea la Parte 1 de esta serie de dos partes: ICRS 2018: CBD brilla en Leiden
Martin A. Lee es el director de Project CBD y autor de Smoke Signals: A Social History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific.
Nota
Nota al pie: ¿Por qué los efectos del CBD son similares a los de la activación del CB2? Es posible que esté relacionado con el rol del CBD como un antagonista en GPR55, un supuesto receptor huérfano, que señaliza de forma inversa al CB2. (El CB2 es un antiinflamatorio; el GPR55 es proinflamatorio). El bloqueo del GPR55 es una de las varias formas en que el CBD regula la inflamación. El CBD puede inhibir la recaptación de endocannabinoides y esto puede brindar efectos protectores inducidos por el eCB mediante la transmisión intensificada del receptor de CB2. La modulación alostérica del receptor de CB2 también podría ser un factor. Además, los científicos están debatiendo el rol de la dimerización del receptor, mediante la cual dos receptores se involucran, formando una unidad de señalización innovadora. A pesar de que el CBD no activa el receptor cannabinoide CB2 directamente, el CBD es un potente activador del receptor de serotonina 5-HT1A. Algunos investigadores especulan que el CBD funciona como un agonista de CB2 sin ser uno, ya que los receptores de CB2 “se dimerizan” con receptores de 5-HT1A.
