Con frecuencia, en una taquigrafía que enloquece a los científicos, se denomina a la serotonina “el neurotransmisor de la felicidad”. Esta etiqueta es especialmente problemática a medida que aparecen cada vez más defectos en la “hipótesis de serotonina” de la depresión: la idea de que la depresión es causada por un déficit de serotonina, que una píldora (un inhibidor de la recaptación de serotonina) podría corregir.1 La serotonina es una molécula compleja que se encuentra en el cerebro y la periferia con un sistema de receptores grande e intrincado que se clasifica en siete subtipos principales que regulan una amplia variedad de funciones fisiológicas. Llamar a la serotonina como la molécula de la felicidad no recibe la atención que se merece.
La importancia de la serotonina trasciende los estados de la mente feliz. Conservada como una línea evolutiva en todos los animales bilaterales, incluidos los gusanos e insectos, la molécula de serotonina modula la liberación de una parte de otros neurotransmisores.2 La serotonina (que se abrevia con frecuencia como 5-HT según su nombre químico real 5-hidroxitriptamina) está involucrada en una gran diversidad de comportamientos, tales como agresión, aprendizaje, apetito, sueño, cognición y actividad de recompensa. Los receptores de serotonina se convirtieron en objetivos farmacéuticos para diferentes trastornos neuropsiquiátricos y afecciones intestinales. El 90% de la 5-HT se encuentra en el tracto gastrointestinal, donde regula la motilidad intestinal.
El bioquímico Maurice Rapport aisló la serotonina y dilucidó su estructura molecular a fines de la década de 1940. En 1979, se identificaron, en el cerebro de la rata, dos sitios diferentes de unión del receptor de serotonina: 5-HT1 y 5-HT2 (posteriormente renombrados como 5-HT1A y 5-HT2A, respectivamente). El cannabidiol (CBD), un compuesto de cannabis prolífico y no tóxico, se une directamente a estos dos receptores.
Mientras que el CBD tiene poca afinidad de unión por los receptores cannabinoides clásicos, CB1 y CB2, varios subtipos de receptores de serotonina son sitios clave de acoplamiento para el CBD. Como resultado, el receptor 5HT2A también media las acciones del LSD, la mescalina y otros fármacos alucinógenos. Sin embargo, el CBD y el LSD actúan en el 5-HT2A, el receptor psicodélico, de diferentes maneras, lo que resulta en efectos extremadamente diferentes.
Complejos receptores
En 2005, se informó que el descubrimiento de que el CBD interactúa de manera directa con estos (y otros) receptores 5-HT hace alusión a una relación más amplia entre los sistemas endocannabinoide y serotoninérgico que los científicos siguen descubriendo. Los cannabinoides endógenos y la serotonina se conservan bien en todos los taxones de animales y ambos se unen a una extensa “superfamilia” de receptores acoplados a proteínas G en el cerebro y la periferia. Además, existe una comunicación considerable entre estos dos sistemas de neurotransmisores, que están implicados en funciones fisiológicas similares en todo el cuerpo, como el alivio de la ansiedad, la reducción del dolor, el alivio de náuseas y dolores de cabeza y la regulación de la temperatura interna.
Incrustados en la superficie de las células, los receptores acoplados a proteínas G son tan complicados que el estudio de sus secuencias de señalización ya obtuvo media docena de Premios Nobel gracias al descubrimiento de varias partes de la imagen. La activación de un receptor acoplado a proteínas G desde una señal que se encuentra fuera de la célula libera una segunda molécula mensajera en el interior de la célula. Estas moléculas intracelulares actúan como si fueran mensajeros de Western Union que transmiten señales por toda la célula. Su prioridad en la salud de los seres humanos se demuestra mediante el hecho de que aproximadamente la mitad de todos los medicamentos modernos se enfocan en un receptor acoplado a proteínas G.
Solía creerse que los receptores acoplados a proteínas G funcionaban como actores independientes, hasta que los científicos descubrieron que estas proteínas de transmembrana unidas se pueden unir y “dimerizar” en complejos receptores con señalización innovadora. (Un “dímero” es una estructura química que se forma cuando dos de esos receptores que flotan alrededor de la membrana lipídica se unen en una unidad funcional). El primer descubrimiento se produjo en 2002, cuando investigadores de la Universidad de Washington en Seattle informaron que, en algunas ocasiones, receptores cannabinoides CB1 se enredan y forman complejos “homoméricos” consigo mismos.
Aún no se comprenden por completo las consecuencias fisiológicas de la dimerización del receptor. Sin embargo, lo descripto a continuación es mucho más evidente: diferentes tipos de receptores pueden entrelazarse y dimerizarse entre sí. Según un estudio realizado en 2013 por científicos españoles que investigaban la isquemia (una lesión que causa un flujo sanguíneo interrumpido) en cerdos recién nacidos, los efectos neuroprotectores fueron mediados por un receptor de serotonina 5-HT1A unido al receptor cannabinoide CB2 en un complejo “heterómero”. Ahí es donde dos tipos diferentes de receptores se fusionan y, con frecuencia, realizan acciones que ninguno de los dos realiza por sí solos.
Comunicación cruzada
Existe una extensa comunicación cruzada y retroalimentación entre los sistemas endocannabinoide y serotoninérgico. La anandamida, un compuesto cannabinoide endógeno, muestra actividad en el 5-HT1A. Lo mismo ocurre con el CBD, que se ha descrito como “un agonista de afinidad modesta en el receptor humano 5-HT1A”.
Un agonista activa un receptor; un antagonista lo bloquea. CBDA, la forma “ácida” sin calentar del cannabidiol que existe en la planta cruda, es un agonista de 5-HT1A más potente que el CBD. El CBDA ofrece muchas esperanzas como antiemético y tratamiento para las náuseas anticipatorias.
Cuando se inyecta en varias estructuras cerebrales, el CBD facilita la neurotransmisión mediada por el 5-HT1A. Se demostró que la activación del receptor 5-HT1A por parte del CBD disminuye la presión arterial, la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca y el dolor. En 2013, el British Journal of Pharmacology informó que el 5HT1A media los efectos útiles del CBD en modelos animales con daño hepático, ansiedad, depresión, dolor y náuseas.
Los receptores cannabinoides CB1, que son activados por el THC, no por el CBD, son los receptores acoplados a proteínas G más predominantes en el sistema nervioso central. Los receptores CB1 se encuentran en muchas regiones del cerebro, incluido el núcleo dorsal del rafe, que también es la fuente principal de serotonina en el cerebro anterior. En modelos animales, estimular estas neuronas serotoninérgicas disminuye la ansiedad y combate la depresión. Su inhibición causa estados depresivos.
Se demostró que ratones manipulados genéticamente para no expresar CB1 en esta región del cerebro que produce serotonina estaban más ansiosos que sus contrapartes salvajes.
Según un artículo de 2006 de Matthew Hill, y colaboradores, en el International Journal of Neuropsychopharmacology, la activación a largo plazo de los cannabinoides ejerce una disminución de los receptores 5-HT1A. Otro estudio enumeró varias afecciones en las que ocurrió una reducción de diferentes efectos de los cannabinoides al bloquear los receptores de serotonina. Entre dichos efectos, se encuentran “la memoria de condicionamiento del miedo, la consolidación de la memoria emotiva, la antinocicepción [analgésico], la catalepsia, la hipotermia y la activación del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en roedores.”3
5-HT2A: tropiezo y olvido
El CBD también está activo en el receptor 5-HT2A, pero aparentemente en menor medida en comparación con la afinidad de unión del CBD por el 5-HT1A. Mientras que el CBD estimula el receptor 5-HT1A, el cannabidiol aparentemente actúa como un antagonista en el 5-HT2A.
La actividad del 5-HT2A se relacionó con diversos fenómenos, como dolores de cabeza, trastornos del estado de ánimo y alucinaciones. Se conoce a este subtipo de receptor de serotonina por su importancia en la experiencia psicodélica. El LSD, la mescalina y los componentes de los hongos que contienen psilocibina son potentes agonistas que se unen al 5-HT2A. Cuando eso suceda, prepárese para experimentar un viaje mágico y misterioso.
Merece la pena señalar que el consumo oral de una dosis elevada de resina de cannabis (hachís) puede ocasionar efectos similares al LSD, que incluyen alucinaciones vívidas y caleidoscópicas. De hecho, según el Dr. Ethan Russo, existe “un cuerpo excepcional de evidencia experimental que sugiere que el THC es alucinógeno, mientras que el cannabinoide estrechamente relacionado, el cannabidiol (CBD), se opone a esa actividad”.
¿Podría ser que el receptor 5-HT2A medie las propiedades alucinógenas del THC? A diferencia del CBD, el THC no se une directamente al 5-HT2A. Sin embargo, como se señaló anteriormente, el THC activa el receptor cannabinoide CB1 directamente. Y sabemos por un notable artículo publicado por PLoS Biology en 2015 que los receptores CB1 forman complejos heterodímeros con los receptores 5-HT2A. Esto significa que los receptores CB1 y 5-HT2A pueden entrelazarse y funcionar como una entidad combinada.
Curiosamente, estos receptores que trabajan en conjunto activan secuencias de señalización que ninguno produciría por sí mismo. Si esto puede explicar los efectos alucinógenos de las dosis elevadas de concentrados de cannabis sigue siendo una cuestión de especulación. Sin embargo, a partir de estudios de comportamiento en ratones sabemos que complejos heterómeros CB1/5-HT2A median los positivos beneficios analgésicos del THC, así como sus efectos amnésicos.4
Específicamente, el estudio PLOS Biology determinó que estos heterómeros de cannabinoides/serotonina se “expresan y activan de manera funcional en regiones específicas del cerebro involucradas en la alteración de la memoria”. Un informe posterior en neurobiología molecular atribuyó el aumento de los complejos heterómeros CB1/5-HT2A en las células olfativas humanas al consumo crónico de cannabis.
Aunque algunos defensores del cannabis se podrían enfurecer ante la afirmación de que el uso crónico de su hierba favorita causa pérdida de la memoria a corto plazo, es difícil argumentar frente a la evidencia científica: Por lo general, el cannabis hace que sea más difícil para los seres humanos recordar bastante bien, por ejemplo, los detalles de una película o, para los roedores, recorrer un laberinto con la misma rapidez.
Sin embargo, el impacto del THC en la memoria no es necesariamente perjudicial. De hecho, lejos de ser un impedimento, el olvido puede ser uno de los aspectos terapéuticos más importantes de la marihuana. Los cannabinoides pueden ser lo que necesita un veterano para olvidar un evento desencadenante o, al menos, reducir el control de ese recuerdo.
Parece que estos complejos heterómeros median algunos de los déficits cognitivos atribuidos al THC, así como sus beneficios.
CBD, THC y 5-HT3A
El receptor 5-HT3A merece, como mínimo, una breve mención debido a que es único entre los receptores de serotonina. A diferencia de todos los demás subtipos de receptores de serotonina, el 5-HT3A no es un receptor acoplado a proteínas G. En cambio, el 5-HT3A funciona como un canal iónico.
Un canal iónico regula el flujo de iones a través de la membrana celular y ayuda a regular las señales eléctricas rápidas que utiliza el cerebro.
Situados en la periferia, así como en el sistema nervioso central, los receptores 5-HT3A están implicados en los trastornos del estado de ánimo, así como en la transmisión de señales de dolor. Los fármacos antagonistas que bloquean el receptor 5-HT3A se usan para tratar náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia.
Tanto el THC como el CBD son moduladores alostéricos negativos potentes de los receptores 5-HT3A. Esto significa que el THC y el CBD interactúan con el receptor 5-HT3A de tal manera que cambia su conformación, o forma, por lo que es menos probable que el receptor se una de manera eficiente y sea activado por su ligando nativo, la serotonina.
Esto podría explicar algunos de los efectos contra las náuseas del THC y el CBD. Curiosamente, la anandamida, el cannabinoide nativo, también causa este tipo de inhibición. Los cannabinoides de plantas y los cannabinoides endógenos trabajan en conjunto con el sistema de serotonina para ayudar a aliviar otra dolencia humana.
Lex Pelger escribe artículos sobre psicoactivos y novelas gráficas sobre el sistema endocannabinoide. Es el anfitrión de Psychedelic Salon 2.0 y el podcast Greener Grass, mientras que también organiza eventos abiertos de narración de cuentos sobre fármacos psicoactivos. Es un escritor colaborador de Project CBD.
Notas
- Al bloquear la recaptación de serotonina, los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) aumentan la concentración de 5HT en la hendidura sináptica entre las células nerviosas y la consecuente actividad neuronal. Sin embargo, se demostró que el uso crónico de ciertos ISRS reduce el nivel de base de la serotonina endógena.
- La serotonina, que se conoce por regular el envejecimiento conductual y la longevidad en el nematodo primitivo, funciona como un neurotransmisor en el sistema nervioso de la mayoría de los animales. Las concentraciones de serotonina se encuentran en el veneno de insectos, así como en diversos hongos y frutas, como ciruelas, kiwis, bananas, piñas, plátanos y tomates.
- Todavía los científicos no comprenden bien cómo y cuándo los cannabinoides modulan la liberación de serotonina. Hay una gran cantidad de variables en juego. Algunos subtipos de receptores 5-HT transmiten una señal inhibitoria, mientras que otros transmiten una señal de excitación. Además, los receptores cannabinoides funcionan de forma bidireccional, causando excitación e inhibición neuronal al actuar sobre los neurotransmisores de glutamato y ácido gamma-aminobutírico (GABA) respectivamente. Otro factor desconcertante es las propiedades bifásicas de los cannabinoides, por medio de las cuales las dosis bajas y altas producen efectos opuestos. Algunas investigaciones indican que el THC disminuye la producción de serotonina a través del receptor CB1. Sin embargo, otros estudios llegan a conclusiones confusas sobre qué sucede exactamente con los receptores CB1 y la serotonina en el núcleo dorsal del rafe. No existe una correlación simple: el tono endocannabinoide del área, la fuerza de la sinapsis y la densidad de los receptores CB1 causan un efecto independientemente de si la activación del CB1 provoca que las neuronas serotonérgicas se disparen o inhiban. Como suele ocurrir con estos sistemas matizados, no existe un interruptor simple de encendido y apagado, sino un mecanismo de retroalimentación variable y complejo en funcionamiento.
- Adrian Devitt-Lee agrega lo siguiente: “De hecho, la dimerización puede ser la clave para comprender el motivo de por qué algunos de los químicos que activan el 5-HT2A no son psicodélicos (como la serotonina en sí misma). Algunas investigaciones sugieren que los alucinógenos como el LSD permiten que el 5-HT2A se dimerice con receptores metabotrópicos de glutamato 2 (mGlu2), un receptor acoplado a proteínas G que responde al neurotransmisor glutamato. Por otro lado, la serotonina y otras moléculas que no son alucinógenas activarían el 5-HT2A sin provocar esta dimerización. Sin embargo, esta hipótesis se basa en simulaciones por computadora y es necesario contar con más evidencia”.
