CBDとパーキンソン病

ケンタッキー州にあるルイビル大学医学部の研究者らは、これまで知られていなかったカンナビジオール（CBD）の分子標的を特定しました。これはパーキンソン病の治療に大きく影響する可能性があります。

モントリオールで開催された International Cannabinoid Research Society の 2017年の学術会議で Zhao-Hui Song と Alyssa S. Laun が行ったポスター発表によれば、CBD は、脳幹神経節に多数発現する “GPR6” と呼ばれるＧタンパク質共役受容体を活性化させます。GPR6 は、結合する主な内因性化合物が何であるかが未だ解明されておらず、「オーファン受容体」と呼ばれています [1]。

GPR6 が減少すると、脳内で、人間にはなくてはならない神経伝達物質であるドーパミンが増加することがわかっています。このことは、GPR6 がパーキンソン病の治療に役立つ可能性を示唆しています。パーキンソン病とは、慢性の神経変性疾患で、ドーパミン作動性ニューロン（ドーパミンを放出するニューロン）が徐々に失われ、その結果運動機能に障害が起こる病気です。基礎研究では、GPR6 受容体に対して「逆作動薬」として作用することで、CBD がドーパミンの量を増加させたのです。

パーキンソン病の患者は、100万人のアメリカ人を含め、世界に 1,000万人いると推定されています。アルツハイマー病に次いで２番めに多い神経疾患です。パーキンソン病と診断された人の 96% は 50歳以上で、男性の罹患率は女性と比べて 1.5倍にのぼります。治療しなければ患者の生活の質は著しく低下し、自分で制御できない肉体に閉じ込められて、自分で自分のことができなくなってしまいます。

ドーパミンの枯渇

パーキンソン病の代表的な症状は、ドーパミン作動性ニューロンが 60〜80% 失われることによる運動機能障害です。ドーパミン作動性ニューロンが傷ついたり死滅したりして、脳が適切な量のドーパミンを生成できなくなった患者は、手、腕、脚、顎の振戦、手足や胴体の筋肉がこわばる（筋固縮）、動きが鈍くなる（無動）、身体のバランスがとりにくくなる（姿勢反射障害）といった、パーキンソン病に典型的な運動症状が一つ以上現れます。

基礎研究では、GPR6 受容体に対して「逆作動薬」として作用することで、CBD がドーパミンの量を増加させました。

その他、顔の表情が乏しくなる、認知障害または意識障害、疲労感、睡眠障害、うつ、便秘、認識変化、恐れ、不安、排尿障害などの症状が出ることもあります。殺虫剤への暴露や外傷性脳損傷はパーキンソン病発症のリスクを高めるとされています。麻薬取締局がマリファナ栽培取り締まりのために米国内や他の国々で散布した除草剤、パラコートは、研究のためのパーキンソン病の動物モデルを作るのに使われる MPTP（メチルフェニルテトラヒドロピリジン）という有毒物質に似ています [2]。

パーキンソン病患者の脳には、異常な数のレヴィー小体があります。レヴィー小体とは、細胞内にできる、解体が困難なタンパク質の塊で、ニューロンの機能不全や死滅の原因となります [3]。その結果、思考や運動が困難になり、気分や行動に障害が出ます。過剰なレヴィー小体の存在とドーパミン作動性ニューロンの減少は、パーキンソン病の最も顕著な特徴です。ただし、実はこうした異常は、病状がゆっくりと進行してかなり進んだ状態を示すものであることを示すエビデンスが増えつつあります。

非運動症状はパーキンソン病が脳に進行する何年も前から始まるらしく、パーキンソン病は単なる神経疾患と言うよりも多系統疾患であり、長い年月をかけてゆっくりと進行します。National Parkinson’s Foundation によれば、パーキンソン病の運動症状が現れるのは、脳のドーパミン作動性ニューロンのほとんどがすでに損傷を受けてしまってからのことです。

パーキンソン病は早い段階で診断されるほど病気の進行を遅らせられる可能性が高まります。パーキンソン病の最も一般的な治療法は、ドーパミンの化学的前駆体であるレボドパの経口摂取ですが、患者の中には、レボドパを長期間使用すると症状が悪化する人もいます。残念ながらパーキンソン病の治療薬はありません — 今のところは。

脳腸軸

パーキンソン病を引き起こす原因とは何なのでしょうか？医学者の間で支持が高まりつつある仮説によれば、パーキンソン病の最も初期の兆候は腸神経系（腸）、髄質（脳幹）、そして嗅覚を司る脳の嗅球に現れます。最新の研究では、腸内細菌（微生物叢）の質が、パーキンソン病の進行、症状の重篤度、関連するミトコンドリア機能障害に大きく関係していることが示されています。

「人体と関連して棲息する微生物の集合」と定義される微生物叢には、「真核生物、古細菌、細菌、ウイルスその他のさまざまな微生物」が含まれます。細菌には良いものと悪いものがあり、そのどちらも、私たちの気分や腸運動性、そして脳の健康に影響します。微生物叢とエンドカンナビノイド・システムの間には強い関連性があり、腸内微生物叢が腸内のエンドカンナビノイド・トーンを調節し、内因性カンナビノイドによる信号伝達が、脳長軸（脳腸相関）を形成する中枢神経系と腸神経系間のコミュニケーションを仲介します。

「第２の脳」とも呼ばれる腸神経系は、口から肛門まで続く消化管すべての内壁を網の目のように覆うニューロンで構成されています。腸神経系は、神経伝達物質や養分を生成し、脳に信号を送り、消化活動を調整します。また炎症にも大きな役割を持っています。

“腸内毒素症によって腸内微生物叢が腸と脳に起こす炎症反応が、パーキンソン病を引き起こす、あるいは悪化させる可能性がある”

腸内に棲むさまざまな微生物と腸粘膜の健全性が、身体の総合的な健康、また脳長軸が正しく機能するかどうかの基本です。腸粘膜が脆弱だったり不健康であったりするとその透過性が高まり、血中に存在すべきでないものまで血中に滲出して、免疫系に悪い影響を与えます。これを「リーキーガット（腸管壁浸漏）」と呼びます。そこに有害な細菌の異常増殖と有益な細菌の不足が重なれば、健康に問題が起こるのは時間の問題です。

腸内の善玉菌とバランスの取れた微生物叢の重要性はいくら強調しても足りません。たとえば、小腸内の細菌が過剰に繁殖するとパーキンソン病患者の運動機能が低下することがわかっています。2017年に『European Journal of Pharmacology』に掲載された、「パーキンソン病における腸脳軸：食物療法の可能性」と題された論文では、著者であるペレスーパルド（Peres-Pardo）らによって、腸内毒素症とパーキンソン病の関連性が検証されました。著者らは、「腸内毒素症によって腸内微生物叢が腸と脳に起こす炎症反応が、パーキンソン病を引き起こす、あるいは悪化させる可能性がある」[4] と述べています。

ミトコンドリアと微生物叢と大麻

微生物叢はまた、赤血球を除いて人体と脳のすべての細胞に存在するミトコンドリアの健康にも大きな役割を担っています。ミトコンドリアは、細胞のエネルギー工場として機能するだけでなく、細胞の修復と細胞死にも関与しています。ミトコンドリアが機能しないと高度の酸化ストレスが起こり、パーキンソン病の神経変性の原因となります。細菌は腸内で炎症性化学物質を産生し、それが血中に滲出してミトコンドリアを損傷し、パーキンソン病だけでなく、肥満、２型糖尿病、アルツハイマー病などを含む多くの神経疾患や代謝障害発症の一因となります。

腸内毒素症がパーキンソン病を引き起こす可能性があるというエビデンスからは、パーキンソン病患者の腸内細菌を調節し、腸内生物相の状態を改善することで病状を改善できる可能性が浮かび上がります。発酵食品やプロバイオティクスのサプリなどで食生活を改善することによって、腸がより健康になり、便秘が改善されると同時に、パーキンソン病患者を苦しめる不安感、うつ、記憶障害などが軽減されるかもしれません。

医療大麻はまた、パーキンソン病の症状をやわらげ、病気の進行を遅らせる可能性があります。振戦に対する治療法として 1888年に初めて大麻に言及したのは、著名な神経学者ウィリアム・ゴーワーズ卿（Sir William Gowers）です。その著書『Manual of Disease of the Nervous System』の中でゴーワーズ卿は、「印度大麻」のエキスを経口摂取すると一時的に振戦が止まり、１年間大麻を使用し続けたところ患者の振戦がほぼ止まった、と述べています。

近年の科学的研究は、大麻が炎症を抑え、パーキンソン病の症状を緩和させると同時に、病気の進行をある程度軽減させるという考え方を裏付けています。連邦政府の出資による基礎研究は、CBD と THC が「アルツハイマー病、パーキンソン病、HIV認知症といった神経変性疾患の治療に使用した場合に強力な抗酸化作用および神経保護作用を発揮する」と立証しています。そして 1998年に発表されたこの研究結果が、米国連邦政府が取得した、カンナビノイドの抗酸化作用と神経保護作用に関する特許の基盤となったのです。

パーキンソン病患者のための大麻

パーキンソン病治療のための植物性カンナビノイドの使用にフォーカスした臨床試験は（大麻が非合法であるがために）限られており、相反する結果も出ていますが、総体的に見ると、大麻がどのようにパーキンソン病の治療に役立つかについての洞察が得られます。CBD、THC、そしてとりわけ THCV は、いずれも基礎研究の段階ではパーキンソン病に対する治療効果の有望性が十分に認められ、さらなる研究の重要性を裏付けています。今後の研究で、植物性カンナビノイドのうちのどれが、あるいはどんな組み合わせが、さまざまな進行段階にあるパーキンソン病の治療に最も適しているかを明らかになるかもしれません。

手作りの大麻製剤を使っているパーキンソン病患者の体験談によれば、（加熱処理をしていない全草抽出製剤に含まれている）カンナビノイド酸には、振戦その他のパーキンソン病の運動症状を減少させる可能性があります。CBDA や THCA といった生の状態のカンナビノイド酸は、「活性化された」中性のカンナビノイド（CBD や THC）の化学的前駆体です。カンナビノイド酸は、古くなったり加熱することでカルボキシル基が失われる「脱炭酸」と呼ばれる過程を経て中性のカンナビノイド化合物になります。カンナビノイド酸に特化した研究はごくわずかしかありませんが、これまでに得られたエビデンスによれば、THCA と CBDA には強力な治療効果があり、その中には抗炎症作用、制吐作用、抗がん作用、それに抗けいれん作用が含まれます。2004年にチェコ共和国の Prague Movement Disorder Centre の患者による大麻の使用に関して行われたアンケート調査では、回答者の 45% がパーキンソン病の運動症状の改善に効果があったと答えています。

医療大麻を診療に採り入れている医師は、パーキンソン病患者が医療大麻を使用する場合の用量は、誰にでも同じ用量を処方するやり方にはそぐわないということに気づいています。ボニ・ゴールドスタイン博士は著書『Cannabis Revealed』（2016年刊）の中で、パーキンソン病患者の医療大麻に対する反応が人それぞれ異なることについて書いており、次のように言っています。

「私が診ているパーキンソン病患者の多くが、さまざまな摂取方法でさまざまな組み合わせのカンナビノイドを使い、効果があったと報告しています。THC の吸入が振戦を軽減したと言う人もいますし、効果がなかったと言う人もいます。高 CBD の大麻を舌下投与したところ効果があったという患者も数人いますし、CBD と THC を組み合わせて使っている人もいます。どんなカンナビノイドの組み合わせと摂取方法が最も効果的かを見つけるには色々試してみることが必要です。高 THC の製剤は特に、低用量から始めて徐々に用量を増やしていくことをお勧めします。残念ながら、高 THCV の品種はなかなか手に入りません」

運動性疾患治療の第一人者であり、Parkinson Research Foundation のメディカルディレクターであるホアン・サンチェス-ラモス（Juan Sanchez-Ramos）医学博士は、自分の患者に、可能ならば THC：CBD の比が 1：1 である製剤から始めるよう推奨すると言います。ブリオニー・キャットロウ博士との共著論文『Cannabinoids for the Treatment of Movement Disorders（運動性疾患の治療のためのカンナビノイド）』の中で博士は、さまざまな研究で使われ、統計的に効果のあった用量と、パーキンソン病のための用量のベースラインについて説明しています。このデータは、イーサン・ルッソ（Ethan Russo）博士がさまざまな研究で用いられた投与計画をまとめた概説にも含まれています。

一日 300 mg の CBD は患者の生活の質を大幅に向上させたが、パーキンソン病統一スケール（UPDRS）のスコアには改善が見られなかった（Lotan I, 2014）
大麻を 0.5 g 喫煙したところ、振戦と無動の症状に大幅な改善が見られた（Venderová, 2004）
CBD オイルを４週間かけて 150 mg まで増やしたところ、精神病症状が軽減された（Chagas MH, 2014）
CBD を 75〜300 mg 経口摂取したところ、レム睡眠行動障害が改善された（Zuardi AW, 2009）

用量のしきい値

もちろん患者はそれぞれ違いますし、医療大麻というのは一人ひとりに合わせるべきものですが、一般的に言うと、最も効果が発揮されるのは、CBD と THC をさまざまな量で相乗的に組み合わせた場合です。ただし、睡眠障害のあるパーキンソン病患者の場合、夜摂るのは THC の比率が高いものの方が効果があるかもしれません。

ルッソ博士は、パーキンソン病患者をはじめとする慢性疾患の患者で大麻による治療を検討している人に適切なアドバイスをしています。「一般に、THC を使った経験のない患者のほとんどにとっては、2.5 mg がその効果を感じるしきい値となりますが、一度の摂取で医療効果が感じられ、かつ大概の人が受け入れられる用量は 5 mgであり、10 mg になるとかなりの高用量で、初心者や、ある程度の使用経験がある人にとっても多すぎるかもしれません。これらの数値は、製剤に含まれる CBD の量が多ければ若干の上方修正が可能です。必ず、ごく低用量から始めてゆっくりと用量を増やしていくことをお勧めします」

パーキンソン病の症状緩和に役立つ栄養サプリの摂り方については、Life Extension Foundation のパーキンソン病のページを参照してください。

パーキンソン病患者にできる生活改善

重要なのは、マインド、肉体、魂をひっくるめて、患者を総合的に治療することです。以下に挙げるのは、パーキンソン病の症状を緩和し、患者の生活の質を高めるのに役立つ可能性のあるいくつかの生活改善ポイントです。

有酸素運動を行う：内因性カンナビノイドの産生を刺激したり、血中酸素濃度を高めたり、酸化ストレスによる身体への悪影響を軽減させたり、パーキンソン病患者ではその量が少ないことがわかっている脳由来神経栄養因子の産生を増加させたり、と非常にさまざまな意味で身体に有益です。
果物や野菜をたくさん食べる：昔から言われる「ゴミを入れればゴミしか出てこない」というのは本当です。パーキンソン病患者の大半は慢性の便秘に悩んでいます。繊維質の多い食べ物は、腸運動性を高め、毎日の排便を助けるのに役立ちます。
ゆっくり睡眠をとる：よく眠れないと、免疫機能、認知機能、生活の質に悪影響があります。良質な睡眠を十分にとることの大切さはどんなに強調しても足りません。
タンパク質の摂取量を減らす：それによって、腸神経系と中枢神経系にできるレヴィー小体の原因となるタンパク粒の蓄積を減少させ、レボドパの吸収量を増加させる可能性があります。
メディテーション、ヨガ、太極拳などを行う：身体の動きと呼吸を一致させることに集中すると、運動機能が高まるだけでなく、認知機能や免疫も向上します。ある研究によれば、パーキンソン病に関連する脳の領域の灰白質が増加し、また別の研究では、ヨガを行うことでパーキンソン病患者のバランス能力、柔軟性、姿勢、歩き方に改善が見られました。また、太極拳がバランス能力、歩き方、機能的運動性、そして全体としての健康を改善させられることも研究によって示唆されています。
プロバイオティック食品やサプリを摂る：生のニンニク、生のタマネギ、バナナ、アスパラガス、サツマイモ、サワークラウト、その他さまざまなプロバイオティック食品は、大腸の善玉菌を増やす絶好の食べ物です。食事に加え、プロバイオティクスのサプリを、特に抗生物質を摂取した後に摂れば、上部消化器官内の善玉菌を再び増加させて免疫機能をサポートすることができます。質の良いプロバイオティクスに関しては主治医のアドバイスを求めると良いでしょう。
コーヒーを飲む：毎日コーヒーを飲む男性は、パーキンソン病発病のリスクが大幅に低下します。

Project CBD の研究員であり寄稿者でもある Nishi Whiteley は、『Chronic Relief: A Guide to Cannabis for the Terminally and Chronically Ill』（2016年刊）の著者。この記事の査読をお願いしたJuan Sanchez-Ramos 博士、パーキンソン病に関する研究の要約をこの記事のために提供してくださった Ethann Russo 博士、リサーチに協力してくれた Adrian Devitt-Lee に謝辞を表します。

参照文献

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⁽¹⁾ An inverse agonist binds directly to a receptor and modifies it in a way that causes the receptor to have the opposite effects of activating it normally.

⁽²⁾MPTP was found in an underground meperidine (Demerol) synthesis that caused a small epidemic of Parkinson syndrome in i.v. drug abusers in the San Francisco area in the mid-1980s.

The presence of Lewy bodies (a-synuclein protein clusters) in other parts of the body could potentially serve as an early detection marker for PD, especially in the olfactory bulb and the enteric nervous system.

⁽⁴⁾Peres-Prado et al analyzed gut microbiota in PD patients compared to controls and found the following:

Prevotellaceae, a bacterium which supports the production of health-promoting short chain fatty acids (SCFA), biosynthesis of thiamine and folate, and is thought to be associated with increased gut permeability, was 78% lower in the feces of PD patients versus that of their sex-matched and age-matched controls.
Biopsies of colonic tissue retrieved from PD patients indicate high levels of tumor necrosis factor-alpha and other inflammatory agents.
A lower abundance of SCFA-producing and anti-inflammatory bacteria from the class of Blautia, Coprococcus, and Roseburia were found in fecal samples of PD patients. (Paula Perez-Pardo, 2017)
Gastric abnormalities may increase small intestinal bacterial overgrowth (SIBO). SIBO is prevalent in PD patients and correlates directly to worse motor dysfunction.
Gut-derived lipopolysaccharide (LPS – an inflammatory toxin produce by bacteria) promotes the disruption of the blood-brain barrier.
Impaired gherlin, a gut hormone known as the hunger hormone, is thought to be associated with maintenance and protection of dopamine function in the nigrostriatal pathway which is one of four major dopamine pathways and is particularly involved in movement. Impaired gherlin has been reported in PD patients.

Photo credits: Pixabay, Ispectrum Magazine.